重磅產品上市，深度解讀晨源分子新產品—樹枝狀聚賴氨酸
樹枝狀聚合物具有完美對稱結構，其起始中心分子通過使用具有兩種或者更多種官能團單體，受控制的逐步連接其他單體而製備得到，形成具有理想球形結構聚合物，其結構中各支鏈包含相同數目的結構單元，其完美結構賦予聚合物具有較低的粘度，而其球體表面的大量官能團賦予聚合物具有較高的反應活性[1, 2]。
樹枝狀和超支化聚賴氨酸（PLL）作為樹枝狀聚合物家族的重要成員[3]，由於其採用生物基體相容性好的、生物體所必須的一種氨基酸、無毒副作用的單體賴氨酸作為支鏈上的單體，因此在科學研究和工業應用中有大量的研究和應用評價，主要表現為在生物醫藥（包括大分子藥物、藥物/基因載體、解毒劑）、食品（保鮮劑）等方面具有廣泛的應用前景[4]。
晨源分子匯聚行業力量，在產品研發上不斷進行突破性的改進，將研發成果快速轉化到產品中，成功打造新產品—樹枝狀聚賴氨酸。
從賴氨酸結構看（圖1所示），其含有一個羧基和兩個氨基，是典型的AB2型單體，易於在羧基和氨基之間反應生成肽鍵，進而形成樹枝狀或超支化多肽聚合物。
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樹枝狀聚賴氨酸在生物醫藥方面的應用
樹枝狀聚賴氨酸在藥物載體中的應用：
Starpahrma公司利用其開發的樹枝狀聚賴氨酸進行抗癌藥物的負載和運輸，來增強藥物的藥理性質，確保了藥物在適當的時候被送到身體的適當部位，這種方法被稱為「藥物傳遞」，這項技術以DEP?商標面市。DEP?-Docetaxel（DEP?樹狀多烯紫杉醇）是該公司目前利用DEP?技術重點開發的一款抗癌藥物，也是最有效的一款藥物樹枝狀聚合物組合藥物[5]。
圖2. DEP?-Docetaxel的結構
多烯紫杉醇附著在樹狀支架上，多烯紫杉醇和樹狀大分子之間的交聯劑被設計成以控制的方式釋放多烯紫杉醇。DEP?樹狀多烯紫杉醇是基於一種PEG改性的樹枝狀聚賴氨酸結構的聚合物而開發的藥物，該樹枝狀聚合物具有如下特點：
（1）精確合成的樹枝狀聚賴氨酸；
（2）可以用標準化學法生產；
（3）樹狀大分子能夠根據所需的載荷數來控制尺寸；
（4）PEG鏈段的長度可以根據要求來改變，可以提供隱形，或者控制間隙；
（5）可以傳遞任何類型的藥物或者載荷；
（6）藥物可以是細胞毒性的或者超毒性的，每個DEP藥物分子的載荷數可以調控；
（7）藥物與樹枝狀分子之間的連接物符合藥物釋放要求，此連接物是酶催化的、蛋白酶、pH響應的、可還原的、穩定的；
（8）靶向分子是靈活的，可以是Ab、Ab片段、Ab配體、小分子等；
（9）DEP藥物分子(單/多個)對靶向單元位點的特異性附著。
用DEP?樹狀多烯紫杉醇治療的小鼠60%在94天內沒有腫瘤，而用常規的多烯紫杉醇治療的小鼠100%在同一時間點表現出顯著的腫瘤再生長或複發。在中空纖維研究中，DEP?樹狀多烯紫杉醇在體內的重要癌症類型範圍內具有顯著優異的抗癌效果。
中性粒細胞減少是由多烯紫杉醇的主要劑量限制毒性。目前，中性粒細胞減少症的搶救治療需要用生長因子G-CSF進行昂貴的治療。G-CSF治療仍有可能導致嚴重疾病、住院或感染死亡。預防中性粒細胞減少症可以提供更有效的治療方法，避免需要搶救治療和住院治療。在動物研究中，人們發現DEP?樹狀多烯紫杉醇可消除紫杉醇引起的中性粒細胞減少或血小板減少。
目前糖皮質激素預處理前使用Taxotere?或任何銷售的多西紫杉醇製劑由於表面活性劑的聚山梨酯80，從而導致過敏性休克。即使預防，可能致命過敏反應仍然會發生。DEP?樹狀多烯紫杉醇中不含表面活性劑，可以降低聚山梨酸酯80相關過敏死亡的風險。
多烯紫杉醇已被證明優先在腫瘤組織中積累，DEP?樹狀多烯紫杉醇的藥物水平比傳統的多烯紫杉醇製劑高40倍。在臨床前模型中，DEP?樹狀多烯紫杉醇有40至60小時的血漿半衰期，比單用多烯紫杉醇的半衰期長40倍以上，這是提高DEP?多烯紫杉醇的療效的一個促進因素。DEP?樹狀多烯紫杉醇適用於小分子、多肽、蛋白質和抗體，具有功效、靶向性、改進的葯動學和降低毒性等優點，並且大大增加了水溶性。
Starpharma公司的DEP?-Docetaxel技術優勢如下：
（1）更大的同質性；（2）高親和力；（3）藥物與偶聯物的位點特異性連接；
（4）多重載葯與樹狀高分子的附著；提供比傳統ADC更高的有效載荷級別。
此外，Starpharma公司研發的VivaGel?系列產品是一種基於凝膠的專有樹狀賴氨酸大分子細菌抑製劑，主要應用於婦女保健產品，包括：VivaGel?安全套，VivaGel?細菌性陰道病(BV)的治療與預防，VivaGel?預防性傳播感染(性傳播感染)，包括艾滋病毒和生殖器皰疹的傳播。VivaGel?(SPL 7013，或蝦青素鈉)具有抗病毒和阻斷細菌功能，幾項臨床研究已經成功地測試了VivaGel的安全性和有效性[6]。
樹枝狀聚賴氨酸作為藥物載體，其優點主要有：易於被細胞吸收；與藥物共價結合，具有極高的藥物輸送能力；可選擇不同聚合度的聚賴氨酸作為載體以滿足特定需求；聚合後的藥物分子以活性形態在胞內釋放，同時可降解，且降解產物對機體無毒害。Sospedra P.等人[7]用以聚賴氨酸為主鏈的分支聚合蛋白搭載生物大分子來治療肝炎病毒(HAV)，取得了良好的療效。
樹枝狀聚賴氨酸在基因載體中的應用
樹枝狀聚賴氨酸為多陽離子聚合物，能與帶電質粒經靜電相互作用形成一種內含可避免核酸酶降解的基因的複合物，提升基因藥物DNA的轉移效率[8]。由於聚賴氨酸與DNA形成的複合物的水溶性較差、轉染效率極低且具有細胞毒性，為了克服這些缺點，利用不同化合物對聚賴氨酸進行改造，使其更適合作為基因載體[9]，如聚乙二醇接枝於聚賴氨酸的聚合物，擴大了其在醫藥領域的應用範圍，Svarracino 等[10]將賴氨酸骨架連在DNA分子上, 發現這種DNA 分子比通常 DNA 分子更難被核酸酶S1降解, 從而可以作為DNA 分子的載體。
樹枝狀聚賴氨酸在解毒劑中的應用
有效的納米載體需在血液中存留足夠長的時間以隔離有毒物質及其代謝物，含有毒素的複合體也必須在從血液中清除出去之前保持穩定。有研究已經證明，樹枝狀聚賴氨酸分子具有作為有效載體的功能，在體內研究中毒性低且可快速的經腎臟清除。這類分子溶解性高，粘度低，生物相容，無免疫原性，可生物降解。近年來，氨基酸功能化的聚合物，樹枝狀分子，超支化聚合物的生物醫用頗受關注。此外，研究已證實，超支化聚合物的核心連接了帶正電荷的氨基酸，如賴氨酸或精氨酸可提高細胞滲透效率。樹枝狀分子的多價性質使其可與不同的目標分子，如酒石酸，重金屬等通過協同的非共價作用結合。美國杜蘭大學，智利塔爾卡大學的Scott M. Grayson等[11]人合成了0代，1代以及2代的三種可生物降解的，結構明確的賴氨酸-聚酯樹枝狀分子。其0，1和2代樹枝狀分子的外端分別帶有4， 8，16個賴氨酸基團。作者對所得樹枝狀分子在不同pH值下表現出適度的水解穩定性，外圍的賴氨酸基團最易水解。樹枝狀分子比線形分子具有明顯的對敵敵畏（DVC）的結合優勢。研究結果表明，由於結合基團的空間效應,賴氨酸功能化的聚酯樹枝狀分子在溶液中對DVC的俘獲效率提高，可以作為DVC的有效解毒劑。樹枝狀聚賴氨酸合成過程如下：
圖3. 賴氨酸功能化的聚酯樹枝狀分子
智利Talca 大學及生物技術中心的 leonardo S. Santos[12]等人首次研究了 PAMAM對殺蟲劑甲基谷硫磷和甲胺磷的吸附性質。他們將 G4 和 G5PAMAM 的端氨基用不同的生物分子，如葉酸，香豆素，精氨酸，賴氨酸和天冬醯胺功能化。所得產物用於包埋甲基谷硫磷（AZM）， 甲胺磷（MMP）等農用殺蟲劑。這些衍生物能有效的從溶液中捕捉 MMP，降低 MMP 對酶的活性，可作為潛在的 Ops 試劑的納米解毒劑。其相互作用如下圖所示：
圖4.樹枝狀PAMAM 的端氨基賴氨酸功能化與MMP相互作用示意圖
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樹枝狀聚賴氨酸在食品方面的應用
樹枝狀聚賴氨酸在保鮮劑中的應用
樹枝狀和超支化聚賴氨酸與傳統的聚賴氨酸在單體上都採用了人體所必須的氨基酸-賴氨酸，其具有良好的安全性、生物相容性、無毒副作用，同時，其表面的氨基有一定的抑菌性能，因此，PLL在食品保鮮領域有著廣闊的應用前景。徐紅華等[13]在牛奶中添加了少量的PLL，結果發現聚賴氨酸的加入可以有效抑制細菌在牛奶中的滋生，減少了細菌的數量，因此，他們認為聚賴氨酸對牛奶有一定的保鮮作用。葉青青等[14]研究了殼聚糖/聚賴氨酸複合膜的製備方法，並且將該種複合膜對柑橘進行保鮮，他們發現當複合膜中聚賴氨酸的含量提高時，貯藏期間減緩了柑橘感官分值的下降，降低了柑橘的質量損失率和腐敗率，減少了果實含糖量和維生素 C含量的流失。且殼聚糖/聚賴氨酸複合膜對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的具有很好的抑菌性。聚賴氨酸對大部分革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、酵母菌、黴菌等具有較高的抑菌活性，而且易溶於水，耐高溫，現已廣泛用於米飯、麵食、魚類製品等傳統食品的防腐保鮮。
參考文獻
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晨源分子公司目前產品共有包括樹枝狀聚醯胺胺、超支化聚酯等在內的工業級別和實驗級別兩大類十多個牌號產品，一類是高純度實驗級樹枝狀聚合物，主要用於科研及生物醫療，成功銷往清華、北大、復旦等100多所高校和醫療公司；另一類是工業級樹枝狀聚合物及其下游產品，主要應用於塑料、塗料、水處理等工業領域作高性能添加劑使用，銷往包括諸多上市公司在內的100多家企業客戶。目前，公司主要專註於以樹枝狀聚合物為核心組分的各種助劑以及複合材料的研發與應用。
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