重大突破！Cell Report：阻斷這個靶點，可逆轉糖尿病！

本文為學術進展第9號

為醫研糖第12篇原創

近期，瑞典和韓國的研究人員在Cell Reports發表了一篇重磅研究「Blocking Ca2+ Channel β3 Subunit Reverses Diabetes」，翻譯過來就是「阻斷Ca2+通道的β3亞基，逆轉糖尿病」。所以本文非標題黨哈！未用「may或probably（可能或很可能）」這個詞顯示了作者對該研究的極度自信，也顯示了期刊編輯對研究設計及結果的認可。

下圖為本實驗的簡要過程：

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左邊是正常小鼠，Cavβ3（Ca2+通道β3亞基）表達陰性，Ca2+震蕩模式正常，胰島素分泌和糖耐量均正常；

中間是高脂餵養的糖尿病小鼠，Cavβ3高表達，Ca2+震蕩模式異常（振幅減小，周期延長），而胰島素分泌受損和糖耐量減退；

對中間這種小鼠進行Cavβ3抑制或阻斷後（右圖），則Ca2+振蕩模式異常得到緩解，胰島素分泌和糖耐量的受損也都得到改善。

研究者還在ob/ob糖尿病小鼠中做了相似的實驗，得到一致結果。而且在人體胰島進行的初步研究也發現，過度表達Cavβ3也可使葡萄糖刺激的胰島素分泌受損。

因此，研究者推斷，Cavβ3極可能是一個潛在的治療靶點，用合適的方法對其進行阻斷或抑制，可逆轉β細胞功能，甚至逆轉糖尿病。

有興趣者，可以仔細看看下面的介紹，進一步了解下這個新靶點Cavβ3。

? 該實驗是如何證實了其重要價值的？

? 如何認識這個靶點的意義？

Ca2+通道β3亞基（Cavβ3）與胰島素分泌

眾所周知，胰腺β細胞功能減退或喪失是糖尿病的主要病理生理缺陷，β細胞中的電壓依賴性Ca2+通道（Cav）是胰島素分泌和釋放的重要環節，在血糖調節方面起著重要的作用。血糖水平升高可以導致β細胞內Ca2+濃度升高，引發胰島素的釋放。而糖尿病時，Ca2+信號途徑受損，β細胞不能釋放正常量的胰島素。

Ca2+通道包括4個亞基：構成孔隙的ɑ1，ɑ2/δ，β和γ。β亞基錨定於細胞膜的內側，與ɑ1亞基結合，調節Ca2+通道電流。β亞基又分為4種類型，其中β3亞基主要表達於胰島，在Ca2+振蕩模式中扮演著重要角色。

在β細胞中，葡萄糖刺激的Ca2+信號呈現獨特的振蕩模式，體現了電壓依賴性Ca2+內流及外流。這種Ca2+振蕩的振幅及頻率非常重要，2型糖尿病小鼠及人體均出現異常，振幅減弱，頻率減慢，對葡萄糖的胰島素反應延遲，而振盪的恢復可逆轉該異常。當然目前確切機制尚不清楚。本研究中，這種振蕩模式是一個至關重要的指標。

在生理狀態下，Cav的β3亞基（Cavβ3），可以調節胞漿Ca2+振蕩頻率，但在糖尿病中的作用尚不清楚。

結果一：高脂餵養小鼠Cavβ3高表達，Ca2+振蕩異常，胰島素分泌障礙

1.高脂餵養小鼠胰島中的Cavβ3蛋白表達水平顯著高於正常小鼠（下圖）。

2.在11mmol/L的高糖刺激下，與正常小鼠相比，高脂餵養小鼠Ca2+振蕩時間延長，但振幅減弱（下圖）。

3.與正常小鼠相比，高脂餵養小鼠的葡萄糖刺激的胰島素分泌反應減弱，糖耐量減退明顯（如下圖）。

結果二：Cavβ3-/-的高脂餵養小鼠，Ca2+振蕩異常緩解，胰島素分泌改善

經過8周高脂餵養的Cavβ3缺失（Cavβ3-/-）小鼠，與高脂餵養對照組相比，體重沒有顯著改變，但：

1.葡萄糖誘導的Ca2+振蕩中的首次峰值顯著增高，振蕩周期縮短，振幅更大。

2.葡萄糖刺激的胰島素分泌（GIIS）得到改善，糖耐量顯著改善。

結果三：在ob/ob糖尿病小鼠中，結果一致

研究者還在ob/ob糖尿病小鼠中進行了相似的實驗，也得到一致結果。當用反義寡核苷酸使ob/ob小鼠胰島的Cavβ3表達恢復正常後，Ca2+振蕩模式異常和胰島素分泌受損也得到恢復（原文有具體實驗結果，在此不贅述）。

結果四：人體胰島中，Cavβ3高表達對胰島素分泌有損害

應用腺病毒過度表達Cavβ3時發現，高糖時，人體胰島葡萄糖依賴的胰島素分泌（GIIS）受損，但並沒有影響基礎胰島素分泌。

分析與展望

從實驗過程和方法學看，本研究還是非常完整和嚴謹的：

首先，研究人員通過兩種糖尿病動物模型，證實了Cavβ3的高表達可以導致Ca2+振蕩模式的異常，時間延長，但振幅減弱，且損害了高糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐量。將Cavβ3與2型糖尿病的兩大病理生理機制緊密聯繫起來，提示了其在發病過程的重要價值。

然後，又分別對Cavβ3進行阻斷或，結果改善了Ca2+振蕩模式，胰島素分泌及糖耐量。在小鼠中，完整模擬了糖尿病的致病及治療過程，而這都是通過Cavβ3的調控來實現的。

最後，研究者又在人胰島中模擬完成了致病過程，初步提示了該機制在人體中也同樣存在，也就為探尋針對該靶點的治療提供了非常樂觀的基礎。

另外，研究者還發現，Cavβ3僅在高糖濃度時才影響胰島素分泌，這提示針對此靶點的治療無低血糖風險。

研究者認為，針對這個靶點的藥物研發，有兩種途徑在理論上是可行的，一種是通過反義寡核苷酸或iRNA。另一種是抑制Cavβ3功能。另外本實驗應用了Cavβ3-/-的胰島移植入高脂餵養的小鼠中，可能為基因治療奠定基礎，即先將Cavβ3抑制，再進行胰島移植。

目前Cavβ3對β細胞功能的調節機制尚不清楚，本研究未發現與內質網應激相關的標誌物改變，儘管後者與T2DM的胰島素分泌異常有確切的因果關係。

當然，針對這種靶點治療潛在的有效性和不良反應，也需要考慮。儘管本實驗在基因敲除小鼠中沒有發現任何基因缺陷，但也有實驗觀察到了Cavβ3-/-小鼠的少量異常行為，有無臨床意義有待證實。

無論如何，本實驗的發現為糖尿病的治療提供了一個新的潛在靶點，而且與目前的糖尿病治療藥物不同的是，針對該靶點，極可能產生一種能逆轉糖尿病的治療手段，這無疑值得期待！

I文章出處

Kayoung Lee et al. Blocking Ca2+Channel β 3 Subunit Reverses Diabetes, Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.086

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