肝硬化相關胃腸動力障礙研究進展

胃腸動力障礙是肝硬化常見的併發症。肝硬化所導致的胃腸動力障礙可能主要涉及到胃腸Cajal間質細胞（ICCs）、腦腸肽（BGP）、胃腸電活動（GEA）和胃腸神經（GN）等方面的機制。但目前在臨床上，對於肝硬化相關的胃腸動力障礙的治療，大多是在主要治療肝硬化本病的同時，緩解患者因胃腸動力減弱而出現的一些不適。由於其機制的複雜，對肝硬化相關的胃腸動力障礙的治療並無統一的治療方案。

據2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查的結果表明，我國慢性HBV感染的人數約為9300萬，居世界第一位。同時由於巨大的人口基數，其他肝病亦不少見。肝硬化是多種肝病發展到中後期的必然結果。隨著疾病的進展，肝硬化不僅表現為肝臟本身功能的逐漸惡化，往往還有不斷出現的其他系統或其他器官的諸多併發症的表現。在臨床上，胃腸動力障礙是肝硬化患者比較常見的併發症，其主要表現為胃排空延遲、小腸推進減慢，嚴重影響著患者的生活質量。

肝硬化相關胃腸動力障礙的機制

有研究認為，胃腸動力障礙不僅是肝硬化的常見併發症，同時也是導致肝硬化疾病本身遷延難愈以及其他如腹水、感染等諸多併發症產生、發展、加重的重要原因。眾多研究表明， 肝硬化相關的胃腸動力障礙的機制主要可能與胃腸Cajal間質細胞 （interstitial cells of Cajal，ICCs） 、 腦 腸 肽 （brain gut peptide，BGP）、胃腸電活動（gastrointestinal electric activity，GEA）以及胃腸神經（gastrointestinal nerve，GN）等的異常有關。

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肝硬化與ICCs

ICCs最早是在1893年由西班牙醫學家Cajal在胃腸道中發現的一種特殊類型的間質細胞。後世的進一步研究認為，ICCs是胃腸道的起搏和信號傳導細胞，與胃腸平滑肌以及胃腸神經都有密切的關係，具有激發和促進胃腸蠕動的作用。諸多研究結果表明，肝硬化發生時往往伴隨胃腸ICCs數量和/或結構的異常。

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肝硬化與BGP

ICCs與胃腸平滑肌細胞（smooth musclecells，SMCs）是胃腸動力的細胞學基礎，在胃腸運動中發揮著關鍵作用：ICCs是胃腸節律運動的發起者與節律電位的傳播者，SMCs是胃腸舒縮的基本功能單位，而BGP則對SMCs功能的發 揮起著直接調節作用。BGP是分布於中樞神經系統、腸神經系統以及胃腸道內分泌細胞之間的小分子多肽類物質，是生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR） 的內源性配體，其可通過與其特異性受體GHS-R1a的結合而激活多個信號通路，產生相應的生物學效應，進而促進胃腸道的傳輸和胃酸的分泌。有研究表明，肝硬化時，肝功能的受損常可導致BGP的代謝異常，從而影響正常的胃腸動力。研究結果說明，肝硬化所致的胃腸激素紊亂可能是胃腸動力障礙的重要原因。

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肝硬化與GEA

GEA包括慢波電位和動作電位兩種電活動，由胃腸平滑肌節律性地自發性去極化而產生，是機體內發生的各種化學反應所造成的胃腸平滑肌膜電位改變而導致的機體本身電磁場改變而產生的一種物理現象。GEA是胃腸平滑肌的起搏電位，是胃腸動力的基礎，控制著胃腸蠕動的方向、速度和節律。大量的臨床研究表明，胃腸動力障礙的患者均有GEA異常的表現。

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其他

除以上幾點外，肝硬化相關的胃腸動力障礙還可能與GN以及胃腸SMCs的異常有關。

胃腸道受胃腸外自主神經系統和消化道內源性神經系統即腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）的雙重支配。其中ENS中的腸肌間神經叢氮能以及膽鹼能神經是胃腸道動力疾病研究的重要指標。張忠平等、朱金照等發現，肝硬化模型建立後，大鼠腸壁肌間一氧化氮合酶陽性神經叢排列雜亂，神經元數量減少，同時伴有乙醯膽鹼酯酶陽性神經纖維明顯變細，且此兩類胃腸神經分布的密度均顯著低於正常組。另有研究顯示，肝硬化大鼠胃腸運動功能減退還可能與胃腸SMCs 內的細胞色素氧化酶ⅡmRNA 的表達下降及其線粒體膜電位的降低有關。

肝硬化相關胃腸動力障礙的治療

在多項臨床以及實驗研究中，對於合併胃腸動力障礙的肝硬化的治療也往往涉及到胃腸ICCs、BGP、GEA以及GN等方面的機制。

錢靜蓉等以H2S治療肝硬化所致的胃腸動力障礙模型大鼠，研究結果表明，予H2S干預後，模型大鼠胃竇ICCs數量減少以及胞漿空泡變性、核周異染色質增加、核周間隙增寬、線粒體腫脹、內質網擴張、脫粒、細胞器減少等超微結構異常的情況明顯減少。王燕燕等則發現，熊去氧膽酸能夠通過增加胃腸ICCs特異性受體c-kit的含量而改善肝硬化動物的胃腸功能。針對肝硬化所致的BGP紊亂，葛春霞等、李民等研究發現，中藥丹參不僅可以明顯降低肝硬化門脈高壓大鼠的門靜脈壓力， 改善肝功能，而且還能有效調節模型動物的BGP水平。徐曉琦等以常規保肝西藥加中藥加味瓜蔞散對肝硬化門脈高壓症的患者進行治療干預，結果表明，加味瓜蔞散可以有效調節肝硬化門靜脈高壓症患者的BGP水平並減輕門脈高壓性胃病的程度。蘇全武等的研究則顯示，與單用西藥的西醫常規治療比較，西藥加用加味四逆散能夠更明顯地改善肝硬化患者的胃動力障礙癥狀，改善其血清BGP紊亂的情況。在調節胃腸電節律的研究方面，蘭燕等發現，用多潘立酮干預後肝硬化患者的胃電圖幅值在餐前餐後都有明顯增加，同時其異常電節律的發生率明顯降低。王偉寧等的研究則表明，胃腸動力調節劑馬來酸曲美布汀可明顯改善肝硬化患者胃電圖峰值的幅度以及胃電主頻，經治療後患者胃蠕動減慢和胃排空能力下降的癥狀顯著改善。其他研究則顯示，調節GN的治療亦可有效改善肝硬化相關的胃腸動力障礙。

總結與展望

肝臟是機體最大的腺體和消化器官，承擔著複雜的生理功能，是機體新陳代謝的樞紐。因此在肝硬化時，肝臟功能的受損往往可導致全身多個器官和系統功能的紊亂。肝硬化相關胃腸動力的異常涉及到胃腸ICCs、BGP、GEA、GN等多方面的因素，涵蓋了從細胞到系統的廣泛內容。同時，其不同的影響因素之間又相互交叉、影響。一方面，這為我們的進一步研究提供了多個契入點，但另一方面，也使我們的研究面臨著更多挑戰：首先是肝硬化與胃腸動力障礙之間是否確有相關性；其次，不同因素之間相互影響的關係網路紛繁複雜，尚待更多的基礎研究去進一步探討；再次，在治療方面，目前並沒有針對肝硬化相關的胃腸動力障礙的固定的治療方法，因此還需要更多、更深層次的探索與研究，繼續尋找更有針對性的治療該病的方法。

本文摘自：肝硬化相關胃腸動力障礙研究進展.中華中醫藥雜誌(原中國醫藥學報) 2018,33(6):2491-2494.

作者：趙強1，邢楓1，彭淵1，陶艷艷1,2，趙志敏1,2，劉成海1,2,3（1上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病研究所；2上海市中醫臨床重點實驗室；3上海高校中醫內科學E-研究院）

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