2018年7月HIV研究亮點進展

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，2014年全世界有大約有3700萬艾滋病毒（HIV）攜帶者，大約200萬為新增感染者。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。

即將過去的7月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

1.Lancet：重大進展！新的HIV候選疫苗可安全地在健康人和猴子中誘導出強效的免疫反應

doi:10.1016/S0140-6736(18)31364-3; doi:10.1016/S0140-6736(18)31548-4

一項新的研究表明一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，並且可在健康的成年人和恆河猴中產生可比較的強效免疫反應。此外，這種候選疫苗能夠讓猴子免受猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）---一種類似於HIV的感染猴子的病毒---感染。相關研究結果於2018年7月6日在線發表在The Lancet期刊上，論文標題為「Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (appROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19)」。

圖片來自CC0 Public Domain。

根據一項涉及將近400名健康成年人的1/2a期臨床試驗（被稱作appROACH）的結果，一項2b期臨床試驗在非洲南部啟動，旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，這是5種僅有的已進展到人體臨床療效試驗的實驗性HIV-1疫苗概念之一。

領導這項研究的美國哈佛醫學院醫學教授、貝斯以色列女執事醫療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan Barouch博士說，「這些結果代表著一個重要的里程碑。這項研究表明這種由Ad26啟動疫苗和gp140增強HIV候選疫苗組成的鑲嵌疫苗在人體和猴子中誘導出在強度、動力學、表型和持久性上可比較的強效免疫反應，而且也會在猴子中提供67%的抗病毒攻擊作用。」

他補充道，「這些結果應當謹慎地加以解讀。開發HIV疫苗面臨的挑戰是前所未有的，而且誘導HIV特異性免疫反應的能力並不一定表明一種HIV疫苗將會保護人體免受HIV感染。我們熱切期待這項2b期臨床療效試驗（被稱作HVTN705，也被稱作Imbokodo）的結果，這些結果將決定著這種候選疫苗是否保護人類免受HIV感染。」

2.PLoS Pathog：巨噬細胞中存在的活躍HIV可能導致認知損傷

doi:10.1371/journal.ppat.1007061

在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院等研究機構的研究人員報道作為吞噬和破壞潛在病原體的大型白細胞，巨噬細胞攜帶著活躍的病毒，這似乎在感染上HIV嚙齒類動物版本的小鼠經歷學習和記憶受損方面發揮著關鍵性的作用。相關研究結果於2018年6月7日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「EcoHIV infection of mice establishes latent viral reservoirs in T cells and active viral reservoirs in macrophages that are sufficient for induction of neurocognitive impairment」。

被稱為抗逆轉錄病毒療法（ART）的藥物組合使用已非常成功地抑制HIV給感染者帶來的影響。然而，大約50％的長期接受ART治療的患者仍然會經歷與HIV相關的學習和記憶問題。究竟HIV如何導致這些問題仍然是不清楚的。

為了研究HIV在神經認知損傷中的作用，西奈山伊坎醫學院的Chao-Jiang Gu及其同事們利用HIV病毒的嚙齒類動物基因改造版本（被稱作EcoHIV）感染小鼠。他們發現這些小鼠的免疫系統能夠抑制EcoHIV水平和EcoHIV併發症；在人類患者對ART治療作出的反應中，也可觀察到類似的效果。與人類一樣，這些小鼠也存在著學習和記憶問題。

這些研究人員發現，與人類相似的是，受感染的小鼠在它們的免疫系統T細胞中攜帶著潛伏的EcoHIV病毒。然而，儘管這些小鼠具有強大的免疫系統，但是這種病毒也低水平地出現在大腦中，並且在巨噬細胞中發現了積極複製的EcoHIV。當缺乏T細胞的小鼠被EcoHIV感染時，它們仍然存在認知問題，這提示著被EcoHIV感染的巨噬細胞足以導致這種認知損傷。

3.eLife：突破！科學家發現HIV免於被宿主免疫系統攻擊的新型分子機制

doi:10.7554/eLife.35335

近日，一項刊登在國際雜誌eLife上的研究報告中，來自澳大利亞和美國的科學家們通過研究發現，HIV或能攔截宿主細胞中的一種小分子來保護自身免於被宿主免疫系統所破壞，相關研究或能幫助研究人員鑒別出新型抗病毒療法靶點來開發新型策略抵禦HIV的感染，同時研究人員也希望能夠開發出一種新方法來測定新型藥物對病毒衣殼的靶向作用效率。

圖片來源：UNSW。

HIV能夠形成病毒衣殼，而衣殼能夠保護病毒的遺傳物質免於宿主防禦機制所破壞，當病毒進入到宿主細胞後，其就能進入細胞核引發感染；這項研究中，研究人員開發出了一種新型的單分子顯微技術，利用這種新技術研究人員發現，HIV能夠特異性地合併來自宿主細胞的小分子—肌醇己糖磷酸，從而來增強病毒衣殼的功能，這樣宿主就在無意間為病毒感染提供了保護性材料，從而就會使得病毒進入宿主細胞核才會釋放出病毒粒子。

研究者Till Bocking教授說道，一旦離開病毒，HIV的衣殼在幾分鐘內就會分崩離析，而我們的策略就是闡明病毒原始的衣殼如何在不離開病毒膜的情況下實時分解的。研究人員通過對病毒進行工程化操作使其攜帶熒游標記，這樣就能利用熒光顯微技術來監測病毒衣殼發生的變化；隨後研究人員就能夠觀察到不同分子對病毒衣殼所產生的效應，同時還能精確發現病毒衣殼開始出現「崩塌」的時間。

4.AIDS：研究發現新的抗體可以防止HIV感染

doi:10.1097/QAD.0000000000001857

全世界大多數新發HIV感染病例都是由於粘膜接觸HIV病毒而發生的。免疫球蛋白M（IgM）是免疫系統應對感染最先產生的抗體，IgM存在於循環系統和粘液中（分泌型IgM）。來自的德克薩斯生物醫學研究所病毒學和免疫學系的科學家們對IgM在預防AIDS病毒感染中的作用進行了研究，相關研究成果於近日發表在《AIDS》上。

研究人員通過中和單克隆IgG1抗體33C6-IgG1獲得了重組多聚單克隆IgM，並在體外進行了測試。他們通過被動直腸給葯使恆河猴接受了重組IgM治療，隨後通過腸道給葯使這些恆河猴感染了猿人類免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus，SHIV，攜帶HIV-1衣殼基因）。

研究人員發現在體外33C6-IgM可以更有效地捕獲病毒，其抑制SHIV感染的IC50值顯著低於33C6-IgG1。這種IgM還展現出了更高的親和力和親合力。通過腸道給葯後，33C6-IgM成功阻止了4隻感染高劑量SHIV的恆河猴發生病毒血症（共6隻），6隻接受33C6-IgG1的恆河猴中的5隻在其劑量高於33C6-IgM 5倍時才能達到相同效果，而所有的對照組都患上了嚴重的病毒血症。用33C6-IgM被動免疫並突破感染的恆河猴，其自身中和抗體反應的早期發展非常明顯。

5.eLife：開發出新的化合物來靶向耐藥性HIV突變株

doi:10.7554/eLife.36340

抗逆轉錄病毒療法有助於抑制HIV複製及其進展到獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS, 俗稱艾滋病），但由於HIV病毒不斷產生耐藥性，它們的有效性正在不斷下降。如今，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員證實他們新開發出的化合物要比美國FDA批准的藥物更好地維持對耐藥性HIV突變株的抵抗性。相關研究結果於2018年7月25日發表在eLife期刊上，論文標題為「Structural basis for potent and broad inhibition of HIV-1 RT by thiophene[3,2-d]pyrimidine non-nucleoside inhibitors」。

一種新開發出的抑製劑（化合物25a）結合到人HIV逆轉錄酶上，其中這種逆轉錄酶是HIV複製所必需的一種病毒蛋白。圖片來自Yale University。

這些新化合物的作用機制是抑制一種被稱作逆轉錄酶的病毒酶，這種酶對HIV複製是至關重要的。這些研究人員報道病毒晶體結構的高解析度圖像顯示這些新開發出的抑製劑結合到與這種逆轉錄酶的野生型和突變形式上。

論文第一作者、耶魯大學諾貝爾獎獲得者Thomas A. Steitz實驗室博士後研究員Yang Yang說，對這些結構的研究和生化測定結果表明相比於現有的藥物，這些新的逆轉錄酶抑製劑「能夠更好地呈現它們的形狀」來結合發生突變的HIV逆轉錄酶。

6.JACC：蛋白酶抑製劑會增加HIV伴心衰患者死亡率

doi:10.1016/j.jacc.2018.04.083

HIV患者的心衰發生風險會增加。蛋白酶抑製劑（PIs）與不良的心臟重塑和血管事件相關，但PIs在HIV伴心衰的患者中的使用情況尚不清楚。本研究的目的旨在比較HIV伴心衰患者接受包含PIs的治療和不包含PIs（NPI）治療的臨床特徵的差異。

本研究納入了394名接受抗逆轉錄病毒治療的因心衰住院的HIV患者（平均年齡60 ± 9.5歲，女性佔47%，CD4計數292 ± 206 個/mm3），其中145名（37%）患者接受了PI治療，249名（63%）患者接受NPI治療，主要終點事件是心血管死亡率，次要終點事件是30天心衰再住院率。分析結果顯示，接受PI治療的患者發生高血脂、糖尿病和冠心病的比例更高，肺動脈收縮壓（PASP）更高，左室射血分數更低。隨著隨訪時間延長，接受PI治療患者的心血管死亡率更高（35% vs. 17%； p < 0.001），30天心衰再住院率更高（68% vs. 34%； p < 0.001）。預測心血管死亡率增高的因素包括PI、冠心病、PASP和免疫抑制。

本研究結果顯示，在HIV伴心衰的患者中，蛋白酶抑製劑的使用會增加高血脂、糖尿病和冠心病的發病風險，增加心血管死亡率。

7.美國批准Janssen的艾滋病毒藥物Symtuza

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Janssen的Symtuza已被美國監管機構批准為第一個也是唯一一個完整的，基於darunavir的單片治療方案，用於治療成人HIV。根據Janssen的說法，單項治療方案有能力提高依從性並減輕藥物負擔。它說："在為提高耐受性和便利性而設計的配方中，darunavir的耐藥性已經被證明是有效的防護屏障。"

"作為臨床醫生，我們可能並不總是能夠全面了解患者的健康狀況或他們在做出治療決策時產生耐藥性的風險，"北卡羅來納大學艾滋病研究中心醫學教授兼臨床核心主任Joseph Eron說。

"在關鍵的III期臨床試驗中，Symtuza成功治療了那些開始治療的患者，以及那些在抗逆轉錄病毒（ARV）治療中被穩定抑制的患者--包括具有更複雜治療史或先前病毒失敗的患者 - 證明其作為各種患者的重要新治療選擇的潛力。

該批準是基於兩項為期48周的III期研究的數據，這些研究評估了Symtuza與沒有抗逆轉錄病毒史的成人（AMBER）和病毒學抑製成人（EMERALD）的對照方案的安全性和有效性。

兩項試驗的結果均顯示Symtuza有效且耐受良好，高達95％達到或維持病毒抑制。

8.Science子刊：新研究有望開發出HIV疫苗

doi:10.1126/scitranslmed.aat0381

雖然HIV流行病已存在數十年，但是迄今為止，還沒有人開發出一種有效地預防HIV感染的疫苗。在一項新的研究中，Colin Havenar-Daughton等人嘗試著通過探究人初始B細胞（naive B cell）對被稱作eOD-GT8的HIV免疫原作出的免疫反應來預測這種免疫原作為HIV疫苗的效果。他們發現多種初始B細胞亞群都能夠識別eOD-GT8，而且它們的分子特徵與產生廣泛中和抗體VRC01的B細胞是非常相似的。此外，他們發現有些初始B細胞亞群甚至能夠產生靶向CD4結合位點的廣泛中和抗體。

9.HIV病毒抑製劑PRO 140的最新研究

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PRO 140是CytoDyn公司開發的一種新型人源化CCR5單克隆抗體。在PRO 140與現有ART一起皮下注射一周後，病人的平均病毒載量從平均基線病毒載量下降約97％。該試驗達到了其主要療效終點：在一周治療期結束時，HIV-1 RNA病毒載量降低顯著。

一項新的艾滋病毒治療PRO 140的關鍵性試驗結果顯示，PRO 140是一種有效的長效治療藥物，與抗逆轉錄病毒治療（ART）相結合可有效降低病毒載量。這是一項正在進行的隨機，雙盲，安慰劑對照試驗。CytoDyn總裁兼首席執行官Nader Pourhassan博士表示：「儘管多年來ART已經大幅改善患者病情，但需要新葯來提高藥效和葯代動力學曲線、降低毒性、防止藥物耐藥性，並提高便利性以促進患者依從性。這些試驗結果支持了PRO 140的持續發展，它是一種簡單易行，長效的HIV-1治療方法，與ART一起可以為耐葯的患者提供有價值的治療選擇」。

10.2018 IAS-USA建議：抗逆轉錄病毒藥物預防和治療成人HIV感染

doi:10.1001/jama.2018.8431

2018年7月，國際抗病毒學會-USA(IAS-USA)發布了抗逆轉錄病毒藥物預防和治療成人HIV感染建議，抗逆轉錄病毒藥物是HIV感染預防和管理的基石，本文是對2016年IAS-USA建議的更新，主要內容涉及抗逆轉錄病毒治療的開始，何時以及如何切換，實驗室監測等。（生物谷 Bioon.com）

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