內鏡在胃的癌前病變和腫瘤管理中發揮的作用

一、胃的癌前病變

01

胃息肉

散發的胃上皮息肉

胃息肉的組織學不能根據內鏡表現準確地鑒別，因此一旦發現息肉，應行息肉活檢或切除。大部分胃上皮息肉（70%~90%）是胃底腺息肉（FGPs）或增生性息肉，通常是在內鏡檢查時偶然發現的。散發的胃底腺息肉的發生可能與長期使用質子泵抑製劑相關。如果沒有家族性腺瘤性息肉病史，胃底腺息肉不會增加胃癌發生的風險。相反，增生性息肉有可能使胃癌發生風險增加，研究發現5%~19%的增生性息肉可出現異型增生及局灶癌。一些國際指南建議所有大於0.5~1.0 cm的胃增生性息肉都應該切除掉。大於1 cm的息肉及帶蒂的增生性息肉認為是發展為異型增生的危險因素。腺瘤性息肉同樣有惡性的潛能。胃的腺瘤性息肉應儘可能在內鏡下切除，但據報導，有2.6%的腺瘤性息肉內鏡切除後會複發，隨訪中有1.3%的患者進展為癌。與內鏡下黏膜切除術（EMR）相比，內鏡黏膜下剝離術（ESD）減少了腫瘤的複發，但剝離過程會增加不良事件發生的風險。建議腺瘤切除術後1年複查內鏡，之後每3~5年隨訪內鏡一次，不過這個建議還沒有被廣泛採納。增生性和腺瘤性息肉可能發生在有Hp感染和化生性萎縮性胃炎存在的情況下，需要行息肉的切除治療。

家族性腺瘤性息肉病和林奇綜合征中的胃息肉

有家族性腺瘤性息肉病史的人群常常會有胃息肉，這部分人群最容易出現胃底腺息肉，88%的有家族性腺瘤性息肉的兒童和成人可能出現胃底腺息肉。另外，這類患者也可能出現胃腺瘤，常為單發、無蒂，好發於胃竇部。不少家族性腺瘤性息肉病的患者出現的胃腺癌伴有胃底腺息肉。家族性腺瘤性息肉病的胃癌風險特徵尚未完全闡明。幾個跨國研究顯示了家族性腺瘤性息肉病患者胃癌風險高，但美國的研究結論表明風險並沒有顯著增加。

同樣，對於林奇綜合征患者的胃癌發病風險也有爭議。在韓國的一項患者隊列研究中，林奇綜合征患者發展為胃癌的風險是普通人群的2.1倍。與此相反，芬蘭的一組隊列研究顯示，林奇綜合征患者與普通人群相比，胃癌發病率並未升高。近期一項回顧性隊列研究證實，在性別和年齡為非相關影響因素時，基因錯配修復的林奇綜合征的標準化胃癌發生比是9.78（95%CI：1.18~35.3）。

02

胃黏膜腸化生和異型增生

胃黏膜腸化生（GIM）的患者發展為胃癌的幾率可能比普通人群高10倍。胃黏膜腸上皮化生被認為是癌前狀態，可能是諸如Hp感染、抽煙、高鹽攝入等因素刺激導致的適應性反應結果。英國的兩項回顧性研究評估了監測的獲益效果，結果表明，內鏡監測與早期胃癌的檢出和生存率改善相關，另外，伴有胃黏膜腸上皮化生和高級別上皮內瘤變的患者有發生常見癌和少見癌的重大風險。在針對胃黏膜腸上皮化生和高級別上皮內瘤變患者的回顧性和前瞻性歐洲研究分析中，內鏡監測胃癌發現率的範圍從33%~85%。一項對大部分伴有胃黏膜腸上皮化生的美國患者管理的綜述顯示，胃癌進展風險低，如果沒有出現諸如胃癌家族史和亞裔基因等其他的胃癌高危因素時，臨床不建議內鏡監測。歐洲的一個新的共識建議，如果胃黏膜腸上皮化生伴有低級別上皮內瘤變，應該1年內重複上消化道內鏡檢查及區域性活檢。連續內鏡監測的最佳頻率目前尚不明確。當連續的2次內鏡監測發現不典型增生均為陰性時，監測可中止。當患者確診為高級別上皮內瘤變時，需行外科或內鏡下切除，因為高級別上皮內瘤變並發侵入性腺癌的風險高。25%伴有高級別上皮內瘤變的患者一年內將進展為腺癌。如果確定有Hp感染，需要根除Hp。但是，診斷為高級別上皮內瘤變，是否行主觀的Hp治療管理目前仍有爭議。

03

惡性貧血

惡性貧血患者中胃腺癌的流行被認為與A型萎縮性胃炎相關，據報道發生率約1%~3%。雖然美國人口大數據研究發現，惡性貧血患者胃癌發生率約1.2%，與普通人群發生率相近，但是大部分研究顯示，惡性貧血患者的胃癌發生率增加2~3倍，確診惡性貧血的第一年胃癌發病風險最高。目前尚未明確內鏡監測惡性貧血患者的益處。系列的前瞻性內鏡監測研究已經發現有胃癌和胃類癌。義大利系列研究發現早期隨訪2年或4年未發現胃癌。這些數據促進了以下建議的提出，即一旦診斷惡性貧血就應行內鏡檢查和（或）惡性貧血患者出現上消化道癥狀時給予內鏡檢查。

04

胃類癌

胃類癌可以分為1型（多發，高分化，伴有A類萎縮性胃炎）、2型（多發，高分化，伴有卓-艾綜合征和1型內分泌腫瘤）、3型（單發，高分化，偶發）和4型（單發，低分化）。內鏡評估應該包括描述腫瘤大小、數目和組織分布。胃液誤吸後行pH試驗和快速血清胃泌素水平有助於胃類癌分型。尤其是患者沒有服用影響胃泌素水平的藥物（比如質子泵抑製劑）時，治療上可以選擇只行內鏡監測、內鏡下切除（小於1 cm且數量在3~5個內的病灶）、以及外科手術切除。一旦通過內鏡確診，如果考慮行內鏡下黏膜切除術的話，超聲內鏡有助於確定浸潤深度。

臨床上I型胃類癌最常見，通常臨床特點表現為良性。患有1型胃類癌的患者5年和10年生存率與普通人群沒有區別，臨床管理上沒有明確界定，因為不管是僅行內鏡監測還是息肉切除術後監測都可以。2型胃癌男女發病率相等，發現病灶時有10%~30%患者出現淋巴結轉移。2型胃類癌的5年存活率是60%~75%。從全球看，1型和2型胃類癌的治療方法差異性很大。3型胃類癌發現時通常已經是進展期。5年存活率≤50%。3型胃類癌淋巴結侵襲發生率很高，都應行手術切除。僅有很小（＜1 cm）且分化好的病灶可以考慮內鏡下切除。4型胃類癌預後很差，確診後1年存活率只有50%。與其他類癌一樣（不管大小），4型胃類癌一律應行手術切除，這是因為病理提示4型胃類癌的侵襲性更強，例如血管侵襲、肌壁侵襲、高增殖指數和轉移性病變。儘管最佳的監測頻率和間期尚不明確，仍建議胃類癌患者在手術或內鏡切除病灶後行內鏡監測，一些專家建議每1~2年監測一次。

05

胃切除術後

那些因為胃的良性病變或十二指腸潰瘍而行胃部分切除術的患者罹患胃癌的風險會增高，據報道胃癌的發生率在0.8%~8.9%。這些患者的內鏡隨訪研究發現，胃癌發生率在4%~6%，研究也描述了異型增生至癌的發生過程。但是，其他研究卻並未確定胃癌發生風險增加。已經證明胃癌發生風險升高的研究提示，胃癌更多發生在首次手術的15~20年後。

二、胃的惡性病變

01

腺癌

診斷

腺癌是最常見的胃惡性病變，特徵性的表現為腫塊型病變，但也可能表現為難治性潰瘍或瀰漫性浸潤型的皮革胃。胃癌的診斷標準是胃鏡下黏膜活檢。通常腫塊樣或者異常的黏膜是活檢的指征，對於惡性潰瘍的病例，潰瘍水腫邊緣和基底應至少共取7塊組織活檢。因為黏膜下層和固有肌層的浸潤，黏膜層活檢的陽性率降低，使皮革胃的診斷更困難。其他取樣方式包括隧道活檢，即通過黏膜活檢後的缺損黏膜面繼續深挖活檢取標本。圈套器切除或許可以取到更大的黏膜層和黏膜下層的活檢標本。相比細胞學而言，雖然病理科醫師更喜歡組織病理學進行診斷，但超聲內鏡活檢或芯管抽樣也是必需的。

分期

一旦確診胃癌，斷層掃描有助於分期。沒有轉移的局部病變的分期，可行伴或不伴活檢的超聲內鏡。胃癌的超聲內鏡分期符合美國癌症聯合會的TNM分期。超聲內鏡分期首先重點識別有無轉移（M），例如肝臟病變或包含有其他固有臟器病變。只要有可能，這些病變部位均應行細針穿刺活檢取組織檢查。在沒有轉移的病例中，超聲內鏡分期應該關注局部和全身的淋巴結分期（N）以及原始腫瘤分期（T）。近期的薈萃分析總結胃癌超聲內鏡下分期的有效證據。分析判斷超聲內鏡可以準確的鑒別T1-2期和T3-4期胃癌（敏感率86%，精確度91%）。根據惡性淋巴結超聲內鏡下特點（直徑>8 mm,邊界清楚，圓形，低回聲）確定淋巴結分期準確率較低。當超聲內鏡細針穿刺活檢取異常淋巴結標本和可疑的轉移病變，結果使多達15%的患者改變治療方案。進一步說，賁門癌分期中在超聲內鏡下觀察到的腹水是不宜手術治療的獨立預測因素。

內鏡治療

在胃癌高發區開展的胃癌篩查有助於診斷早期胃癌，而早期胃癌可行內鏡下治療。術前的準確分期是識別早期胃癌患者，即病灶限於黏膜層和黏膜下層T1期患者，和要進行EMR和ESD候選患者的關鍵。有關EMR和ESD技術及設備的討論可以在美國消化內鏡協會技術狀態評估報告「EMR和ESD」中查閱。ESD可以切除大部分病灶，是亞洲早期胃癌優先選擇的切除技術。近期的一項基於1000例ESD切除早期胃癌的文獻回顧顯示，完整的黏膜切除率為87.7%，大出血併發症0.6%，穿孔率為1.2%。一項薈萃分析對12項比較EMR和ESD的研究結果進行了系統性回顧，其中9項研究來自日本，2項來自韓國，1項來自義大利；其中3項為隊列研究，對前瞻性治療組與既往治療組進行了比較；9項為回顧性隊列研究。結果顯示，ESD在多個評價指標方面均優於EMR，整塊切除的OR=8.43（95%CI：5.20~13.67）、完全切除的OR=14.11（95%CI：10.85~18.35）、治癒性切除的OR=3.28（95%CI：1.95~5.54）和局部複發的RR=0.13（95%CI：0.04~0.41）；術中不良事件發生率ESD較EMR更普遍，包括術中出血（RR=2.16，95%CI：1.14~4.09）和穿孔（RR=3.58，95%CI：1.95~6.55）；兩種手術方式的整體出血風險和全因死亡率沒有明顯差異。ESD操作時間較EMR更長（標準均數差1.55，95%CI：0.74~2.37）。在美國，ESD幾乎都是在具有該技術經驗的醫院開展。

緩解

胃癌出口梗阻可加重胃、十二指腸和胰膽管惡性病變，同時明顯影響患者生活質量和營養狀態。研究顯示內鏡支架放置對於緩解胃癌出口梗阻更加安全有效。兩項小的隨機對照試驗對比內鏡支架放置術和腹腔鏡下胃空腸吻合術的療效，證實前者不良事件發生率更低，住院時間更短。系統文獻回顧比較內鏡下支架放置術和開放的胃空腸吻合術（OGJ），得出結論前者有助於改善臨床預後（縮短住院和恢復進食的時間）。但是另一些學者研究證實儘管內鏡下支架放置術可以更快恢復進食，但是對於存活率超過2個月的患者，開放的胃空腸吻合術對於長期緩解癥狀更有優勢。當考慮支架阻塞為主要不良事件時，開放的胃空腸吻合術比內鏡下支架放置術的支架阻塞發生率更低。小規模病例系列已經描述了使用氬離子凝固術重建胃癌患者管腔通暢率和向腔內生長的胃癌患者行內鏡下支架放置術的效果。但是，這項技術目前還沒有與內鏡下支架放置術和胃空腸吻合術進行比較。胃癌通常並發消化道出血，特別是全身化療後容易持續發生。目前沒有隨機、對照試驗支持內鏡下治療胃癌合併出血，但是近期報道指出應用內鏡下噴洒可吸收的止血粉效果較好。

02

黏膜相關淋巴瘤

結外邊緣區B細胞淋巴瘤是發生在胃、肺、小腸和其他器官黏膜相關淋巴組織的低分化B細胞淋巴瘤。胃黏膜相關淋巴瘤與胃腺癌病理明顯不同，但可能表現為相同的癥狀，如消化不良、體重下降或消化道出血。在內鏡檢查中，病變可從小糜爛到結節樣改變，確診需要黏膜標本活檢。幾乎所有的胃黏膜相關淋巴瘤都有Hp感染。Hp感染相關的慢性炎症可能刺激B細胞克隆性增殖引起胃黏膜相關淋巴瘤。對於低分化的胃黏膜相關淋巴瘤可以選擇根除Hp治療，其中80%可以達到臨床緩解。對於有胃黏膜相關淋巴瘤背景的Hp感染，根除Hp治療後建議繼續長期隨訪內鏡監測和活組織檢查，因為完全緩解可能需要很長一段時間，不管有無Hp再感染，也有複發的風險。最佳的監測時間尚未確定，但一項大型的國際系列報道使用一定的監測策略，即Hp根除後前2年每3~6個月行一次胃鏡及黏膜組織活檢，之後每6~12個月進行一次，平均隨訪42.2個月（範圍是2~144個月），證明Hp根除後病情進展發生率低。超聲內鏡可能通過精確評估胃壁淋巴結浸潤程度和區域淋巴結轉移來收集預後信息。

03

胃腸道間質瘤

胃腸道間質瘤（GISTs）是胃間葉腫瘤最常見的類型。美國國立衛生研究院（NIH）指南用大小和有絲分裂指數（每高倍鏡下有絲分裂指數）對惡性潛能的GISTs加以分類，但是有絲分裂指數只能通過切除病變進行可靠的確認。伴或不伴細針穿刺的超聲內鏡是用來進一步確定上皮下胃病變的最佳的影像學技術。超聲內鏡下GISTs的特徵表現可以預測其惡性潛能，具體的特徵包括大於＞2 cm、小葉狀或不規則邊界，侵襲相鄰結構和異質性。超聲內鏡下直接取樣有助於鑒別GISTs和其他上皮下病變，但是預測惡性潛能差。從GISTs的超聲內鏡下細針穿刺取出的細胞樣品可能證實有梭形細胞，如果細胞形態良好，針對特定標誌[如CD117（KIT），DOG-I]免疫組化染色可以確診。但是，用超聲內鏡下細針穿刺取出的細胞樣品經常達不到標準。超聲內鏡引導下的穿刺活檢可用於從可疑GISTs採集樣品，可用來替代細針穿刺。一系列通過去頂技術獲取固有肌層病變用於組織學診斷的案例證實超聲內鏡引導下的穿刺活檢是安全有效的。

一般來說，任何有癥狀的病變都應行手術切除，特別是當病變處出血。無癥狀的GISTs如腫瘤＞2 cm或超聲內鏡下有惡性潛能時也應該考慮手術切除。有＜2 cm的無癥狀上皮下腫瘤和超聲內鏡下無惡性潛能特徵表現的患者可以列入超聲內鏡監測名單，監測腫瘤的大小及惡性影像特徵改變。對於＜2 cm且無高風險特徵的GISTs的最優監測時間間隔尚未確認。但是，普遍認為每年監測一次是合理的。

近期ESD技術的進展已經證實，起源於小的固有肌層的上皮下病變可以被安全地切除。但是，該技術應該由經專業培訓的技術人員操作，且僅在選擇合適的患者實施。

建議

1.建議對單發的胃息肉行活檢，在可能的情況下切除息肉；

2. 建議對≥1 cm的胃底腺息肉、≥0.5 cm的增生性息肉和任何大小的腺瘤性息肉行息肉切除術；

3.建議胃腺瘤性息肉切除1年後行內鏡監測；

4.建議對多發性息肉中最大的息肉取活檢或切除，同時從其他的息肉留取典型標本；

5.在多發的增生性息肉或腺瘤性息肉患者，建議在非息肉病變區的胃黏膜系統取樣評估Hp感染和伴有化生的萎縮性胃炎；

6.對於家族性腺瘤性息肉病的患者，建議取活檢，在方便時切除較大的息肉以確定組織學形態和評估異型增生；

7.對有種族或家族史會增加胃癌風險的胃黏膜腸上皮化生的患者建議行內鏡監測，選擇性監測間期目前尚未廣泛研究，建議實行個體化監測；

8.胃黏膜腸上皮化生伴有重度不典型增生的患者建議內鏡下切除和監測；

9.建議診斷惡性貧血或惡性貧血伴有消化道癥狀的患者6個月內行內鏡檢查；

10.建議超聲內鏡下行胃癌的局部分期；

11.＜1 cm的1型和2型胃類癌，如果沒有侵襲性特點，例如血管浸潤、肌層浸潤、高分化指數和（或）轉移性病變，建議切除後每1~2年行內鏡監測；孤立且直徑＜1 cm的3型和4型胃類癌建議內鏡下切除；

12.胃部腫瘤或懷疑胃腺癌的潰瘍邊緣建議至少取7塊標本；

13.建議行超聲內鏡，當適用時，可以行超聲內鏡下細針穿刺活檢，對胃癌行局部分期；

14.胃癌患者一般狀況差或解剖部位不可分時，建議內鏡下放置自膨式金屬支架緩解胃惡性腫瘤的流出道梗阻；

15.建議超聲內鏡伴或不伴細針穿刺活檢評估胃黏膜下病變；

16.如果未行手術切除，建議每年行一次超聲內鏡監測＜2 cm的GISTs，以確定腫瘤大小進展或回聲特點的改變。

原文：ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant conditions of the stomach. Gastrointest Endosc. 2015;82(1):1-8.

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