新研究有望拯救千萬乳腺癌患者！新靶點被發現！

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作者：Michael，Zoe

導 讀

三陰性乳腺癌（TNBC）一直是醫學界難以對抗的腫瘤之一。由於腫瘤表面雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性，所以患有該種乳腺癌的患者難以從常規的內分泌治療和分子靶向治療中獲益，所以目前臨床主要依賴於化療。而在近期的研究中，Aurélie S. Cazet等人將目光轉向三陰性乳腺癌腫瘤的基質細胞，努力探索出利用靶向腫瘤基質來控制該腫瘤的進展，其最新的研究成果發表於7月24日的《Nature Medicine》。

為何三陰性乳腺癌難以治療？

乳腺癌分為多種亞型，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性的一種乳腺癌。

大多數患者的乳腺癌，是由於人體內的ER和PR過度表達（呈陽性）引起的。如果明確了乳腺癌是由於這兩個受體陽性所致，可以通過常用的治療方法如內分泌治療或靶向藥物來應對，預後效果也不錯。

與其它類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對內分泌治療和分子靶向治療均無效。目前對三陰性乳腺癌治療手段比較單一，主要依靠化療，而且容易複發和轉移。

腫瘤細胞重塑基質的關鍵-Hedgehog通路

Aurélie S. Cazet領導的研究團隊發現，在三陰性乳腺癌小鼠模型中，腫瘤細胞可以產生名為Hedgehog的配體，而該配體被腫瘤細胞周圍的腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）所識別，在Hedgehog分子的刺激下，腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）表達FGF5分子同時促進CAF產生大量的膠原纖維。

該研究團隊證明在Hedgehog信號通路的刺激下，腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）所產生的FGF5分子及大量的膠原纖維更加有利於抗化療腫瘤幹細胞的定植與表型。同時，在該信號通路的刺激下所產生的分子也可以促進腫瘤幹細胞（CSC）的可塑性產生。

簡單說，腫瘤細胞產生Hedgehog信號通路可以誘導腫瘤基質產生「化學抗性生態位」，有利於抗化療腫瘤細胞的定植與擴增。因此，是否就這一信號通路進行靶向治療呢？該團隊也給出了答案。

靶向基質重塑助理抗TNBC

SMOi抑製劑- Vismodegib和Sonidegib可以用來中斷Hedgehog信號通路的信號下傳。於是Aurélie S. Cazet及其研究團隊使用SMOi抑製劑對三陰性乳腺癌患者進行治療，並觀測其腫瘤基質重塑的程度及其相關分子的表達程度，

結果發現在SMOi抑製劑處理後，患者的腫瘤幹細胞標誌物顯著降低，同時增強了腫瘤細胞對多西紫杉醇的敏感性。在I期臨床試驗EDALINE中，12名患有轉移性TNBC的患者中的3名從SMOi Sonidegib和多西紫杉醇化療的聯合治療中獲益。

該研究的意義在於闡明了三陰性乳腺癌Hedgehog信號通路的效應細胞及其效應分子，並證明靶向該信號通路可使患者獲益，大大降低腫瘤轉移情況。同時，也為其他研究者提供了新的科研思路，在關注腫瘤細胞的同時，也應該聚焦於腫瘤微環境。

參考文獻：

Aurélie S. Cazet , Mun N. Hui, Benjamin L. Elsworth. Targeting stromal remodeling and cancer stem cell plasticity overcomes chemoresistance in triple negative breast cancer

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