上皮內瘤變與異型增生

臨床上見到很多患者拿著自己的胃鏡檢查和病理檢查報告，看著報告上寫著：「慢性萎縮性胃炎，輕度或中度低級別上皮內瘤變」，或者「重度上皮內瘤變」，「胃腺瘤性息肉，合併低級別上皮內瘤變」等，或拿到結腸鏡報告單：「結腸腺瘤伴低級別上皮內瘤變」。

看到「瘤變」二字，往往心情非常緊張，不知所措。

一般來說，我們會告訴他/她：「這是一種常見的病理學改變，現代醫學發現這種病變與癌的發生有關，可以視作癌的癌前病變。」當患者聽到「癌」這個字時，更是害怕、緊張、焦慮。

那麼到底什麼是上皮內瘤變呢？真的有那麼可怕嗎？我們到底該如何給病人解釋呢？

胃黏膜上皮異型增生（gastricepithelial dysplasia，GED）或稱不典型增生（dysplasia），由於與胃癌的發生密切相關，處於癌變過程中的最重要的階段，一直被認為系胃癌主要的癌前病變。長期以來備受臨床醫師和病理學家高度重視。但國內外對胃黏膜上皮異性增生的定義、分類、分級、組織學標準、轉歸及處理方案上缺乏統一的標準，同時命名也比較混亂，因此，常引起病理醫師在判斷胃黏膜上皮增生、異性增生、早期胃癌時應用的診斷標準和診斷術語不一致，造成患者不解、醫師困惑等各方面問題。

一、什麼是異型增生？

異型增生（dysplasia），又稱為非典型增生或不典型增生，有的稱之為間變。異型增生上皮被定義為明確的腫瘤性非浸潤性上皮。胃黏膜上皮異型增生和腺瘤由異型增生上皮構成。有學者提出，當異型增生上皮形成扁平病變，應用術語胃上皮異型增生（gastricepithelial dysplasia）；當異型增生上皮形成隆起性病變則稱之為「腺瘤」；內鏡下病變與周圍正常胃黏膜無明顯區別，組織學表現為異型增生上皮，也應用術語胃上皮異型增生。

胃黏膜上皮異型增生主要發生在腸化的基礎上，也有一部分發生於胃小凹上皮等處。按照異型增生分化程度和範圍分為輕、中、重三級，即輕度是指炎症性及再生性良性異型增生病變；中度是指異型化較為明顯，接近胃癌的「臨界性病變」；重度是指異型化更為明顯，形態上難以和分化型癌相區別的異型增生。但良性的輕度異型改變與臨界性異型增生，以及惡性異型病變之間常是一種逐漸移行、轉化的過程，有時難以明確劃分。

近年來的研究對異型增生進行了進一步分類，按照組織來源可分為：

腺瘤型異型增生：來源於腸型上皮，起於粘膜淺層，癌變後為高分化腺癌；

隱窩型異型增生：起源於隱窩，癌變後為中分化或高分化腺癌；

再生型異型增生：見於黏膜缺損部的再生上皮，癌變後為低分化或未分化腺癌。異型增生是一動態過程，可以由輕度向重度發展，但也可以保持不變或逆轉，而重度異型增生則不易逆轉，可以發展成胃癌。因此，對重度異型增生應予及早處理。

也有學者認為，廣義的「不典型增生」就是上皮內瘤變；

狹義來講，不典型增生不完全等同於上皮內瘤變，因為細胞學上的不典型可以是反應性或修復性改變，也可以是腫瘤性改變。

「異型增生」可以看做是上皮內瘤變的同一詞，但是異型增生側重於形態學改變，上皮內瘤變更強調腫瘤演進的過程。上皮內瘤變的範圍比異型增生更廣泛。

二、什麼是上皮內瘤變？

上皮內瘤變（intraepithelialneoplasia）和異型增生是同義詞；是指基底膜以上上皮的一種非浸潤性腫瘤性改變，屬於癌前病變，形態上表現為結構和細胞學的異常。病變具有基因的克隆性轉變，容易發展為浸潤和轉移。上皮內瘤變是異型增生的同義詞，1960年Richard首次將上皮內瘤變。

（intraepithelialneoplasia, IN）這一名詞用於子宮頸黏膜鱗狀上皮的癌前變化，它的正確涵義是強調這種癌前病變的本質是上皮內腫瘤的形成。而這種上皮內腫瘤的形成包含了二重意義。一不是癌，二是腫瘤形成還是一個過程，故稱為「瘤變」（neoplasia）而不是腫瘤（neoplasma）。

WHO早在2000年出版的《國際腫瘤組織學分類》中明確對包括胃、結直腸在內，還有子宮頸、陰道、泌尿道、前列腺、乳腺等器官中腫瘤統一採用「上皮內瘤變」取代原來所用「異型增生」的名詞。

直到2006年WHO才正式提議用上皮內瘤變替代異性增生，並將上皮內瘤變分為2級，即為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，低級別上皮內瘤變相當於輕度、中度異性增生；高級別上皮內瘤變相當於重度異型增生或原位癌。

這意味著「上皮內瘤變」與「異型增生」是同義詞，涵義是相同的。比如，在結直腸腫瘤中主要分為二級，即低級別上皮內瘤變 (low intraepithelial neoplasia,LIN）和高級別上皮內瘤變 (high intraepithelial neoplasia,HIN）。

原來的輕度和中度異型增生歸屬低級別上皮內瘤變，重度異型增生則屬高級別上皮內瘤變。高級別上皮內瘤變與重度異型增生、原位癌、 局灶癌、 黏膜內癌、 還有其他癌疑、 癌變趨勢等等都是一回事，應該只有一個名詞，就是高級別上皮內瘤變。採用上皮內瘤變的名詞是要強調更準確地反映癌前病變在發展為浸潤性癌之前上皮細胞形態學改變的本質及其科學的概念，從而更正過去長期由於沿用重度異型增生、癌疑、原位癌、 局灶癌、 黏膜內癌、 癌變趨勢等名詞所引起的治療過度及其帶來的不良影響。簡而言之，對於直腸腺瘤上皮內瘤變，不論是低級別或高級別，只須經內鏡完整摘除或局部切除就已足夠。

A.什麼是低級別上皮內瘤變? 臨床意義如何？

黏膜低級別上皮內瘤變，包括低級別腺瘤和低級別上皮內瘤。低級別腺上皮腫瘤，腺體輕度擁擠，但大小形狀相當類似，核呈梭形、基底排列規律，僅有輕度至中度核深染。如果活檢診斷為低級別上皮內瘤變，需要內鏡下治療或隨訪。如果懷疑胃-食管反流性疾病，則抑酸治療後胃鏡活檢病理隨訪。多數患者經過治療干預，上皮內瘤變可以消除或維持不變。有些患者可能會進展為浸潤性癌。結腸或直腸的病變，大多數需要內鏡下切除治療。

B.什麼是高級別上皮內瘤變？臨床意義如何？

高級別上皮內瘤變指黏膜的改變具有惡性的細胞學和結構特徵，但無間質浸潤，高級別上皮內瘤變包括重度異性增生和原位癌。

在這個類別中包括4個診斷術語：即高級別上皮內瘤變、重度異性增生、原位癌、可疑浸潤癌、黏膜內癌。

在西方，病理學家將非浸潤性病變歸類於高級別上皮內瘤變，而在日本，病理學家多診斷為癌。由此可見日本和西方病理學家關於活檢病理學診斷存在分歧。這些問題目前也是國際上的研究熱點，試圖可以尋找到一個共同的方案。

對於黏膜高級別上皮內瘤變，建議根據具體情況採用以下方案：

大多數黏膜高級別上皮內瘤變可以通過內鏡下治療的方式進行局部治療。

食管、胃、結腸、直腸黏膜腫瘤淋巴結轉移的幾率可以忽略不計。

局部切除的死亡率與食管-淋巴結切除相比，無明顯增高。

胃黏膜內低分化癌和大於1cm的病變，淋巴結轉移增高，應該給予外科切除和淋巴結清掃。

有研究發現上皮內瘤變的轉歸有低級別上皮內瘤變38%~40%復原，89%可以復原，19%~28%保持不變，0~15%可以進展為重度異性增生或高級別上皮內瘤變。高級別上皮內瘤變5%患者可以復原，14%維持不變，81%~85%患者可以進展為癌。

對於臨床內鏡病理診斷為上皮內瘤變的患者，定期隨訪至關重要。隨著內鏡技術的發展，為隨訪發現早期癌具有十分重要的臨床意義。另外，內鏡治療技術的提高也為患者提供了非外科手術治療的機會。歐美國家提倡對中度或低度異性增生的患者應該密切內鏡隨訪，隨訪密度第一年內間隔3個月，當2次內鏡多點取材隨訪陰性時，可以間隔6個月。

三、 關於胃黏膜上皮內瘤變的研究現狀

日本和歐美學者對異型增生及有無癌變的問題存在分歧。日本學者認為，根據腺體異型程度即可確定是否為癌，歐美學者認為需要見到明確的細胞浸潤證據方可確定為癌。2000年WHO腫瘤分類中明確將胃黏膜的癌前病變根據細胞學的異型和結構紊亂程度分為低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變兩級，但是在臨床實施過程中還存在診斷的不統一。

就此問題，曾召開兩次國際研討會，探討胃黏膜上皮內瘤變及早期癌的分類及診斷標準。第二次維也納國際會議上取得了比較一致的意見，把胃黏膜從反應性增生到浸潤癌的系列變化分為反應性增生、不能確定的上皮內瘤變（即難以區分是反應性增生還是異型增生）、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變和浸潤癌五大類。將低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變的性質定為非浸潤性癌,；將重度異型增生、原位癌、可疑浸潤性癌歸屬於高級別上皮內瘤變。

根據這一分類原則，將胃黏膜進行分類診斷，符合率達到90%以上，遠遠高於過去的符合率30%~40%。

根據大量隨訪資料，發現低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變，發展為浸潤性癌的概率分別為0~15%和25%~85%。

對於上皮內瘤變的治療建議是：低級別上皮內瘤變應該進行隨訪，必要時可以進行內鏡下切除；高級別上皮內瘤變應結合胃鏡所見確定內鏡下治療或手術治療。

一些專家提出，這一分類尚有待於臨床推廣應用，因為該分類法較好地解決了診斷標準的可行性、重複性和臨床相關性，應被臨床醫生和病理醫生所接受。

作者：劉逸新 來源：胃腸病

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