祁海組揭示濾泡輔助性T細胞和體液免疫反應調控新機制

責編丨迦漵

在機體遭遇外來病原體感染時，原本定居於淋巴組織T細胞區的抗原特異性CD4+ T細胞可以在活化後遷移至B細胞濾泡區，並幫助B細胞建立生髮中心（germinal center ）。在生髮中心，B細胞在大量增殖的同時伴隨體細胞高頻突變，通過親和力篩選產生高親和力抗體和長效體液免疫。這類定位於濾泡區的CD4+ T細胞亞群被稱作濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，TFH），它們是體液免疫的重要調控細胞亞群，也是近年細胞免疫學的研究熱點之一。

T細胞招募進入濾泡區的過程依賴能響應濾泡區趨化因子的CXCR5受體和誘導共刺激分子ICOS（ inducible costimulator）。清華大學祁海課題組2013年發表於Nature的工作顯示，ICOS介導的T細胞運動依賴於PI3K通路的活性和濾泡區抗原非特異性初始B細胞上持續表達的ICOS的配體ICOSL。然而，ICOS在T細胞區域並不調控T細胞運動，暗示了濾泡區微環境可能為T細胞深入遷移設置了某種障礙。

7月31日，清華大學免疫學研究所祁海課題組在Immunity在線發表了題為PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function的研究論文。該論文深入研究了經典共抑制分子PD-1如何調控T細胞被招募遷移進入濾泡區，幫助B細胞建立生髮中心反應，併產生高親和力抗體的分子機制，為未來疫苗研發和免疫治療提供了潛在新思路。

在該亞久中，研究人員發現濾泡輔助性T細胞TFH細胞標誌分子PD-1是參與抑制T細胞招募進入濾泡區的關鍵信號分子，並且這種抑制來源於濾泡區幼稚B細胞上持續高表達的配體PD-L1。PD-1受體接受刺激時即可抑制CXCR5或ICOS誘導的PI3K活性， 而這一抑制作用不需要TCR信號，被稱為抗原非依賴的旁觀工作模式。而PD-1過表達的T細胞在體內顯示出向濾泡區歸巢的缺陷。通過利用T細胞活化後無法上調PD-1表達的基因工程小鼠，作者進一步證明抑制PD-1上調就可以拯救ICOS信號缺失下T細胞無法進入濾泡區的缺陷。這些結果解釋了在TFH形成的過程中，為什麼會在T-B交界區（T-B contacts）開始需要ICOS信號來促進PI3K活化而幫助T細胞遷移進入濾泡區。

研究人員還進一步探究了PD-1對TFH細胞的功能調控，發現PD-1信號雖然對T細胞招募進入濾泡區起抑制作用，但卻可以幫助已經進入濾泡區的TFH細胞集中於需要它們發揮功能的生髮中心區域。這一方面是因為生髮中心B細胞相對於幼稚B細胞下調了PD-L1的表達，而高表達PD-1的TFH細胞更易於留在配體低表達的GC區域；另一方面是PD-1共抑制信號限制了T細胞活化過程中趨化因子CXCR3的表達，從而使濾泡輔助性T細胞免受到濾泡區外圍CXCL9和CXCL10的趨化吸引作用。在生髮中心內部，無論當濾泡輔助性T細胞無法上調PD-1還是B細胞上缺失PD-L1，都會導致生髮中心B細胞數量增加，但親和力下降，說明PD-L1-PD-1信號是生髮中心親和力篩選的保證因素之一。因此，以抗原非依賴的旁觀模式或者共刺激模式的兩種方式，通過對TFH分化、遷移、和功能的一系列精密調控，TFH細胞上的PD-1受體對生髮中心反應幅度與效率起了至關重要的作用。

祁海課題組的這一工作和先前有關ICOS的工作完整描繪了TFH細胞招募過程，新穎地揭示了一向被忽視的抗原非特異性幼稚B細胞的重要功能和經典共刺激分子ICOS和PD-1在無TCR信號下的旁觀工作模式，為未來改進疫苗研發提供了新思路，對其它炎症或癌症組織中T細胞招募研究也有啟示作用。

據悉，PTN項目畢業生史靜雯博士為該論文的第一作者，侯詩玥博士、劉欣博士和CLS博士生方謙也做出了重要貢獻。

說明：本文轉載自「清華免疫」，略有修改。

參考文獻：

1、Xu, H., Li, X., Liu, D., Li, J., Zhang, X., Chen, X., ... & Qi H. (2013). Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility.Nature, 496(7446), 523.

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