伴有上運動神經元體征的腓骨肌萎縮症的致病基因研究進展
本文刊於：中華內科雜誌,2018,57(7) : 529-531
作者：趙晨 樊東升
單位：北京大學第三醫院神經科
腓骨肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）是一組具有高度臨床和遺傳異質性的單基因遺傳性運動感覺神經病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）。此組疾病多於兒童和青少年時期起病，臨床上以緩慢進展的對稱性肢體遠端肌肉無力與萎縮、輕至中度末梢型感覺障礙、腱反射減弱或消失和高弓足為典型表現。依據神經電生理及神經病理特點，CMT主要分為脫髓鞘型（CMT1）和軸索型（CMT2）兩型。近年來，CMT中間型（DI-CMT）正逐漸被認識。
儘管CMT主要累及周圍感覺和運動神經，一部分以軸索受累為主的患者同時會出現錐體束征的表現，包括輕度肌張力升高、下肢腱反射保留/活躍/亢進，以及病理征陽性[1]，提示存在中樞神經系統的受累。CMT伴有痙攣性截癱表現/肌痙攣（腱反射亢進和/或巴賓斯基征征陽性）被歸類為遺傳性運動感覺神經病Ⅴ型（HMSN type Ⅴ）[2]；對於沒有合併痙攣性截癱/肌痙攣但有輕度錐體束征的患者，則被歸類為腓骨肌萎縮症伴有錐體束特徵（CMT with pyramidal features, CMTP）[2]。這些具有上運動神經元體征的患者在臨床表現上和其他以運動神經元受累為主的疾病有交叉，例如，常染色體顯性遺傳青少年型肌萎縮側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）或稱ALS4，即是一個以腓骨肌萎縮伴錐體束征不伴感覺缺失的疾病[3]，研究發現，它和遺傳性運動神經病伴錐體束特徵（hereditary motor neuropathy with pyramidal features, HMNP）的致病位點相同[4]。另一方面，遠端型遺傳性運動神經病（distal hereditary motor neuropathies, dHMN）是一組具有長度依賴特徵的以周圍運動神經受累為主的疾病，其臨床特點是緩慢進展、對稱性、遠端下運動神經元受累的癥狀和體征[5]。儘管最初dHMN的定義是必須除外有感覺異常的患者，但越來越多的研究發現許多dHMN患者也可有輕度感覺神經受累。而且，臨床發現很多dHMN患者可出現明顯的上運動神經元受累表現。因此，CMT2伴錐體束征/CMTP、HMSN-Ⅴ、青年型ALS和遺傳性痙攣性截癱等在臨床表現有重疊，而近年來的研究發現這些疾病在致病基因上的重疊可能是其中一個解釋。現就常見的引起CMT伴有錐體束征的致病基因及其可能的發病機制綜述如下。
一、BSCL2 (Berardinellie-Seip congenital lipodystrophy type 2)基因
BSCL2基因最初被發現是由於其突變可導致先天性全身性脂肪營養不良2型（congenital generalised lipodystrophy type 2）[6]。近年來，N88S、S90L、S90W等突變被發現可以導致常染色體顯性遺傳的運動神經元疾病，在臨床上表現為伴有錐體束特徵的CMT2[7,8]、dHMN[9]或遺傳性痙攣性截癱17型（spastic paraplegia 17, SPG17）[10]。這些突變可以在不同程度上影響上運動神經元、下運動神經元及外周運動神經軸索，因此，研究人員提出了BSCL2-相關運動神經元病或Seipin蛋白病（Seipinopathy）的概念[11]。
BSCL2基因編碼的Seipin蛋白是一種位於內質網膜上的糖蛋白[11]。在神經系統中，Seipin蛋白主要在脊髓的運動神經元和額葉的皮層神經元中表達[12]。N88S、S90L、S90W突變位於Seipin蛋白的N末端-糖基化位點，這些位點參與Seipin蛋白與其他寡糖相連接及Seipin蛋白的正確摺疊。帶有這些突變的Seipin蛋白會出現錯誤摺疊，並在內質網腔內積聚，從而引起內質網應激，後者會激活未摺疊蛋白反應（unfolded protein response, UPR），使Seipin蛋白泛素化和降解，從而減少內質網腔內錯誤摺疊蛋白質的負荷。如果這些通路仍無法減輕內質網應激，則UPR會激活促細胞凋亡通路，最終導致細胞死亡[11]。因此，BSCL2基因突變的發病機制被認為與蛋白質構象密切相關，而內質網應激是發病過程中的關鍵一步。由於Seipin蛋白主要在運動神經元中表達，因此不難解釋此基因突變會引起運動神經元退行性改變，出現以運動神經元受累為主的臨床表型。
二、MFN2 (mitofusin-2)基因
MFN2基因突變佔CMT2病例中的20%，是常染色體顯性遺傳的軸索型CMT最常見的致病病因，其臨床亞型被歸類為CMT2A[13]。而有一些MFN2基因突變，如H165D、R250W/R476*複合雜合突變，可以引起少見的CMT表型--伴有上運動神經元受累的HMSN-Ⅴ型[14]。此外，還有文獻報道，一個攜帶H165L突變的患者，在60歲前臨床表現為典型的CMT2A，但之後出現快速進展的ALS表現，出現肢體近端肌無力和球部受累，以及腱反射活躍和腹壁反射消失的上運動神經元體征[15]。
MFN2基因編碼的MFN2蛋白是一個位於線粒體外膜及內質網膜的含有鳥苷三磷酸酶（GTPase）結構域的跨膜蛋白，該蛋白參與線粒體的融合、在神經元內的轉運以及線粒體與內質網的相互作用[16]。MFN2在線粒體外膜上分別與MFN2、MFN1形成同源二聚體和異源二聚體，通過與其他線粒體上的MFN蛋白二聚體相互作用，促使線粒體外膜的融合[16]。由於周圍神經有較長的軸突，它們對能量供給有很大的依賴性，而攜帶突變的MFN2蛋白會影響線粒體的轉運，從而導致遠端神經軸突的退行性變，導致具有長度依賴性特徵的CMT[17]。由於MFN1蛋白在周圍神經表達量極低[18]，這就解釋了為何周圍神經病主要與MFN2基因突變有關。
三、NEFL (neurofilament light, NEFL)基因
NEFL基因突變可以導致多種CMT表型，包括CMT1F、CMT2E、中間型常染色體顯性遺傳CMT（dominant intermediate CMT, DI-CMT）、CMT4等[19]。其中，Y389C、E396K、F439I、P440L這4個突變位點所致的臨床表型伴有錐體束特徵[19,20,21,22]。
NEFL基因編碼神經絲蛋白輕鏈。神經絲蛋白是神經元特異的中間纖維絲蛋白，幾乎在中樞及周圍神經系統中的所有神經元中表達，是一種細胞骨架蛋白，在神經元發育過程中軸索的放射狀生長和維持軸索直徑中起決定性作用，是神經細胞形態可塑性的基石[23]。神經絲蛋白由輕鏈、中鏈及重鏈3種多肽亞基組裝而成。每一個多肽都包含N末端-球狀頭部、α-螺旋狀桿部和C末端-尾部三個主要結構域。其中，桿部參與多肽亞基的聚合，而頭部和尾部參與調節多肽亞基的聚合、軸索運輸和輻射狀生長[23]。在NEFL相關的CMT患者中，臨床表現有錐體束特徵者的突變主要集中在桿部的末端（Y389C和E396K）和尾部A亞結構域（F439I和P440L），從而影響輕鏈與其他多肽亞基形成多聚體的過程，最終影響神經元軸索的生長和發育[19]。
四、HSPB1 (heat shock protein beta-1)基因
HSPB1基因突變與CMT2F和dHMN相關[24]。在一個攜帶R127W突變的大家系中，出現了CMT2F、dHMN和HSP三種臨床表型[25]。而R136L基因突變可以引起CMT伴錐體束特徵的臨床表型[26]。
HSPB1基因編碼HSP27（heat shock protein 27）蛋白，屬於小分子熱休克蛋白（small heat-shock protein, sHSP）家族，具有分子伴侶活性，並且廣泛表達於各種細胞中[27]。在應激狀態下，sHSP通過形成寡聚體，以分子伴侶的形式來保持蛋白質的穩定、防止蛋白質聚集並使錯誤摺疊的蛋白質處於一個能夠重新正確摺疊的狀態[27]。其中，引起CMT的HSPB1基因突變主要集中於α-晶狀體結構域，這一結構域參與寡聚體的形成[28]，因此可能通過導致蛋白質錯誤摺疊而引起神經退行性改變[5]。此外，HSP27蛋白與神經纖維絲蛋白輕鏈（NF-L）和中鏈（NF-M）相互作用，參與維持微管動力學的穩態。而攜帶突變的HSP27蛋白則會打亂這一穩態，造成NFL/HSP27聚合體的形成，產生神經毒性[29]。
五、MORC2 (microrchidia CW-type zinc finger 2)基因
2016年，研究人員發現一個新的可以導致CMT2的基因--MORC2[30]。在一個來自澳大利亞的CMT2伴錐體束特徵的家系中，通過基因組連鎖分析、全外顯子測序和分離分析，發現了MORC2基因上的R252W突變[31]。在另外兩個不相關的CMT家系中，研究人員發現了同一基因上的另一突變位點（E236G），從而印證了MORC2的致病性[31]。隨後，陸續有來自捷克、韓國、中國等國家的報道，發現此基因的突變可導致CMT2，但並非所有患者都有錐體束特徵[32,33,34]。
MORC2基因編碼的MORC2蛋白主要在細胞核中表達，參與DNA修復與轉錄的調節[35]。目前，該基因的突變如何導致CMT2伴有錐體束征尚不清楚，其中一個假說是帶有突變的蛋白可能影響MORC2參與的染色質重塑及靶基因調節功能[35]。
六、總結與展望
CMT具有高度臨床和遺傳異質性。儘管它的定義是一組單基因遺傳性周圍神經病，但伴有上運動神經元體征的CMT患者並不少見，這一臨床表型與dHMN、HSP、ALS4不僅在癥狀、體征上有重疊，在致病基因上也有重疊。本綜述就常見的引起CMT伴錐體束征的致病基因進行了回顧。值得注意的是，同一致病基因可以引起上述各種以運動神經元受累為主的疾病，在攜帶同一致病基因的家系中，不同患者身上可以出現不同的臨床表型，這些表型甚至可以出現於同一患者的不同年齡階段。這一現象提示，這些臨床表型可能是同一致病基因所導致的譜系疾病的不同亞型。因此，越來越多的研究人員建議基於致病基因對疾病進行分類，而非基於臨床表型本身。例如，有研究人員提出，BSCL2基因相關的運動神經疾病應稱為Seipin蛋白病[11]。今後的研究應該進一步探索基因型與表型之間的相互關係，同一基因型導致不同臨床表型的原因，以及搜尋新的引起CMT伴錐體束征的致病基因。
參考文獻（略）
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