納米包囊靶向腦癌幹細胞，從源頭控制癌細胞產生

科學家靶向大腦癌症「種子」細胞，創造了基因編碼的納米包裹

來源 約翰·霍普金斯大學醫學院

翻譯 卓思琪

審校 阿金

納米粒子在人類腦癌細胞釋放微小核糖核酸（miRMA亮藍色）

Credit: YuanRui, Johns Hopkins

約翰·霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins School of Medicine）的科學家們在「概念驗證性」研究中表示，他們已經成功地製造出裝有編碼基因 miRNA 的納米包裹，來治療至植入小鼠體內的人類腦腫瘤。這種超小容器中盛放的物質靶向癌症幹細胞，癌症幹細胞是產生無數後代的癌症細胞「種子」，還是消除大腦惡性細胞的無情障礙物。

該實驗結果在線發表在6月21日的Nano Letters上。

「就遺傳構成而言，腦癌是最為人所了解的癌症之一。但是我們尚未開發出一款好的治療方案來對付它，」約翰霍普金斯大學醫學院的John Laterra教授說道：「其中的主要障礙就是癌症幹細胞的復原力和血腦屏障。」

血液進入大腦前，要經過一系列血管的過濾，這些血管對大腦起到了保護屏障的作用。然而這種血腦屏障會阻斷靶向癌症幹細胞的藥物分子進入大腦，而這些藥物分子有徹底改變腦癌治療的潛力。Laterra說道。

約翰·霍普金斯大學醫學院的 Jordan Green 表示：「為了讓腦癌治療方法現代化，我們需要繞過血腦屏障的技術和工具，使敏感的基因藥物能被安全有效地直接輸送入腫瘤，而不破壞正常組織。」

「一個典型的例子就是膠質母細胞瘤。」Green 說。它通常需要反覆手術來進行治療，醫生能清除掉他們看得見的腦瘤組織，但可惜的是，惡性腫瘤通常恢復得非常迅速。大多數膠質母細胞瘤患者在確診後存活時間不到兩年。

長期以來，科學家一直懷疑癌症幹細胞是驅動癌症複發和擴散的根源。這些幹細胞會產生其他癌細胞，如果它們躲過了外科醫生的手術刀，就可能導致全新的腫瘤出現。

Laterra 和 Green 設計出一種有效的方法，他們將超小的 miRNA 包裝入已成形的腦瘤中。 miRNA 靶向腦癌幹細胞，阻止它維持腫瘤生長、傳播的能力。

這種包裹採用生物可降解塑料製成，它類似於手術縫合材料，可隨時間降解。它大約是人類頭髮的千分之一大小，具有細胞用來交流的天然成分的典型形狀和大小。當癌細胞吞噬包裹時，包裹分裂並釋放 miRNA 的「有效負載」，尤其靶向需要 miRNA 作用的地方。

納米包裹中的 miRNA 會特異性地結合兩個基因的 RNA 信使基因： HMGA1和 DNMT，這兩個基因共同起作用，調節細胞中的基因表達程序。

當 miRNA 與這些 mRNAs 結合後，可以阻斷它們製造蛋白質的能力，並關閉癌細胞的幹細胞特徵程序。當癌細胞沒有了幹細胞的特點，他們會進一步分化，失去傳播腫瘤的能力，並有可能更容易受到藥物和輻射的影響。

霍普金斯的科學家們將人類膠質母細胞瘤細胞植入18隻小鼠體內。為了模仿臨床治療中的挑戰，科學家們等待了45天後才開始進行治療實驗，這是為了確信腫瘤已經形成良好的形態。

試驗中將納米包裹直接注射入腦瘤中，一半的小鼠接受包含活性miRNA的納米包裹（實驗組），另一半接受非活性的納米包（對照組）。為了研究這些納米包裹的獨立效果，實驗室用的是沒有免疫系統T細胞的小鼠。

對於對照組的9隻小鼠，兩個月內有5隻死亡，剩餘的4隻在90天內死亡。實驗組的9隻小鼠中，有3隻存活80天，剩餘6隻存活長達133天。而133天的這6隻最後被施行了人道安樂死，然後研究人員分離出小鼠的大腦，以確認是否還存在腫瘤。

對照組中所有小鼠死亡時大腦中都存在腫瘤，存活133天的6隻中，死亡時有兩隻大腦中存在小腫瘤，另外四隻腦內沒有腫瘤。

Green 表示，許多基因藥物都只靶向與單個基因。而霍普金斯小組設計的這種納米顆粒可以封裝多種類型的miRMA，以作用於多個基因網路。

「當腦癌幹細胞吸收納米顆粒並轉化為非幹細胞狀態時，臨床醫生便可趁機進行輻射或藥物治療，來殺死這些脆弱的細胞。」Laterra 說道。

Green說，還有別的研究團隊在用脂質材料開發 miRNA 包裹，一些標準的化療是通過脂質體來進行給葯的。

在 Green 和 Laterra 的試驗中，納米顆粒之所以能滲透整個腫瘤，是因為嚙齒動物的大腦很小。他們表示，人的大腦較大，可能需要泵和導管來彙集大腦中的納米顆粒。

約翰·霍普金斯大學的團隊正在努力擴大納米顆粒的研發，並在申請人體臨床試驗之前，使其穩定性和質量符合標準規定。

該研究小組已就該研究中使用的部分技術申請了專利。

論文信息

標題Bioreducible Polymeric Nanoparticles Containing Multiplexed Cancer Stem Cell Regulating miRNAs Inhibit Glioblastoma Growth and Prolong Survival

作者Hernando Lopez-Bertoni, Kristen L. Kozielski, Yuan Rui and Jordan J. Green

期刊Nano Lett., 2018, 18 (7), pp 4086–4094

DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b00390

發表日期June 21, 2018

摘要Despite our growing molecular-level understanding of glioblastoma (GBM), treatment modalities remain limited. Recent developments in the mechanisms of cell fate regulation and nanomedicine provide new avenues by which to treat and manage brain tumors via the delivery of molecular therapeutics. Here, we have developed bioreducible poly(β-amino ester) nanoparticles that demonstrate high intracellular delivery efficacy, low cytotoxicity, escape from endosomes, and promotion of cytosol-targeted environmentally triggered cargo release for miRNA delivery to tumor-propagating human cancer stem cells. In this report, we combined this nanobiotechnology with newly discovered cancer stem cell inhibiting miRNAs to develop self-assembled miRNA-containing polymeric nanoparticles (nano-miRs) to treat gliomas. We show that these nano-miRs effectively intracellularly deliver single and combination miRNA mimics that inhibit the stem cell phenotype of human GBM cells in vitro. Following direct intratumoral infusion, these nano-miRs were found to distribute through the tumors, inhibit the growth of established orthotopic human GBM xenografts, and cooperatively enhance the response to standard-of-care γ radiation. Co-delivery of two miRNAs, miR-148a and miR-296-5p, within the bioreducible nano-miR particles enabled long-term survival from GBM in mice.

鏈接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b00390

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