保「胃」健康，歷久彌堅——關於質子泵抑製劑的長期安全性

概述

質子泵抑製劑（PPI）長期服用會有安全隱患嗎？高質量研究證據為你解惑：在兩項隨訪分別長達12年和5年的國際、多中心隨機對照研究——SOPRAN研究與LOTUS研究中，長期應用PPI並未增加感染、腫瘤、心血管事件等不良反應的發生風險，各項營養素及生化學指標均維持在正常水平。而在即將正式發表的ASPECT研究中（N=2563），長達8.9年的高劑量PPI應用患者中僅1%發生嚴重不良事件。

PPI的三十年發展歷程

1973年，研究發現胃壁細胞微粒體內存在的H+-K+-ATP酶是胃分泌H+的最終共同途徑，因而稱之為質子泵。十餘年後，第一個高選擇性質子泵抑製劑（PPI）——奧美拉唑應運而生（圖1）。PPI自問世以來，其強力的抑酸療效和良好的耐受性已在數以億計的患者中得到驗證。據統計，截止2013年，上市僅13年的第三代PPI艾司奧美拉唑（圖1）在全球範圍內的使用時長已經超過了9000萬人年[1]。

圖1 質子泵抑製劑的發展歷程

[2]

PPI可能存在安全性問題？

PPI深度抑酸能夠有效減少胃酸分泌過多引起的相關癥狀，並降低上消化道出血的風險。但與此同時，胃內pH值升高將引起胃泌素分泌增多，並可能對正常的消化吸收功能產生影響。這些潛在的生理改變增加了對於長期應用PPI的安全性考慮。

我們知道，PPI常見的不良反應為腹痛、便秘等輕中度的胃腸道反應。近年來有研究報道，長期使用PPI增加了腸道感染、腫瘤等不良事件的發生風險。而最新的美國胃腸病協會（AGA）共識[3]指出，這些長期應用PPI導致潛在不良反應的相關研究，其證據質量均為低或非常低（表1）。

表1 AGA共識關於部分PPI長期應用

潛在不良反應的證據評級

高質量研究證明PPI長期安全性良好

那麼，PPI的長期安全性究竟如何呢？讓我們來回顧一下評估PPI長期應用安全性的兩大國際、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗（RCT）——SOPRAN研究[3,4]以及LOTUS研究[5]。

兩項研究分別評估了奧美拉唑和艾司奧美拉唑相較抗反流手術（ARS）在胃食管反流病（GERD）患者治療中的長期療效和安全性，主要的安全性指標涵蓋了嚴重不良事件（SAE）以及各項實驗室檢查指標的長期監測，對長期使用PPI可能導致的風險及生理變化進行了全面評價。

SOPRAN研究入組了來自北歐地區的298例患者，其中的245例完成了5年的研究隨訪，更有124例患者完成了長達12年的跟蹤隨訪。LOTUS研究則入組了來自歐洲11個國家的共計554例患者（ITT人群），其中372例完成了為期5年的隨訪。

如此長期的PPI暴露相比一次ARS是否會導致更多的SAE呢？答案是否定的。從統計結果（表2）我們可以看到，長期PPI組的SAE發生率甚至比ARS組更低一些。

表2 SOPRAN研究和LOTUS研究中SAE發生率

那麼，我們所擔心的感染、腫瘤的發生風險以及生化學指標的變化情況又如何？

在感染方面，SOPRAN研究中奧美拉唑組僅報道了1例胃腸炎和1例沙門菌感染的SAE，並且感染相關的SAE在ARS組中更為常見（表2），這可能由於其採用的是開放式的手術方式。而在LOTUS研究中，ARS組採用的是腹腔鏡手術，兩組的感染相關SAE發生率均較低，艾司奧美拉唑組也僅有3例胃腸炎SAE的報道。

在12年的隨訪過程中，SOPRAN研究觀察到的兩組的新發腫瘤例數接近（PPI組：11例；ARS組：9例），而在LOTUS研究的5年隨訪中也是相似的情況。這些腫瘤分布在各組織器官，沒有特別的指向性，經研究者判定後均認為和長期的PPI治療無直接關聯。

兩項研究在隨訪過程中都對患者的各項實驗室指標進行了密切監測。結果顯示，血清維生素B12、鈣以及維生素D等營養素水平在長期PPI應用過程中並未出現明顯下降的趨勢；而血紅蛋白、鐵蛋白、谷丙轉氨酶（ALT）等生化學指標也保持相對恆定。

在意料之中的是，PPI組的胃泌素水平在用藥後的第1年出現了顯著的上升。但在後續隨訪中，胃泌素水平則一直維持在相對穩定的高度，並且兩項研究中均未觀察到任何1例胃癌的發生。

表3 SOPRAN研究與LOTUS研究中

PPI組生化學指標的縱向監測數據

除以上安全性指標外，在SOPRAN研究與LOTUS研究中兩組的骨折、心血管事件等其他SAE的比較中，研究者也均未發現長期應用PPI與任何安全隱患有明確的關聯。

更加令人振奮的是，在2018年6月召開的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，一項更大規模的RCT研究——ASPECT研究[6]發布了其主要結果。該項研究納入2563例PPI應用患者，評估了長期、高劑量PPI對預防Barrett食管患者進展為食管癌的保護效應。其結果顯示，高劑量PPI相比於低劑量顯著降低了食管癌發生的風險。並且在歷經中位隨訪時間為8.9年的漫長的PPI用藥後，只有極少數（1%）患者報告了SAE。

牛津循證醫學中心制定的證據等級中，RCT位於證據強度最高的金字塔頂端。因此大規模、高質量、多中心的RCT研究通常被認為是因果推斷的金標準。我們從SOPRAN研究與LOTUS研究這兩大經典研究的安全性數據可以看出，長期應用PPI並沒有給患者帶來實際性的安全問題。ASPECT研究結果的正式發表將會為PPI的長期安全性提供更加有力的證據。

參考文獻

[1] Attwood S E, Ell C, Galmiche J P, et al. Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2015, 41(11): 1162-1174.

[2] 陳堅. 質子泵抑製劑的分類及藥理學特性[J]. 上海醫藥. 2013(21): 3-7.

[3] Freedberg D E, Kim L S, Yang Y X. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association[J]. Gastroenterology. 2017, 152(4): 706-715.

[4] Lundell L, Miettinen P, Myrvold H E, et al. Comparison of outcomes twelve years after antireflux surgery or omeprazole maintenance therapy for reflux esophagitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009, 7(12): 1292-1298, 1260.

[5] Galmiche J P, Hatlebakk J, Attwood S, et al. Laparoscopic antireflux surgery vs esomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized clinical trial[J]. JAMA. 2011, 305(19): 1969-1977.

[6] Jankowski J D C J L. Chemoprevention of esophageal cancer with esomeprazole and aspirin therapy: Efficacy and safety in the phase III randomized factorial ASPECT trial[J]. 2018.

關注消化界，海量專業知識等你！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！