前沿：16條染色體拼成1條，功能卻沒有差別

知識 08-02

人工合成酵母染色體究竟有何意義，圖片來自pulseheadlines.com

撰文 | 葉水送

為何物種要進化如此複雜的染色體

近日，來自中外的兩組科研團隊分別通過基因編輯技術CRISPR/Cas9剔除酵母染色體的端粒和中心粒，再將它們首尾拼接起來，發現細胞並不需要將全部的遺傳信息分布在不同的染色體上，也許只需一條也許就夠了。

地球上的物種豐富多樣，生活著至少300萬個物種，每個物種的染色體數量不盡相同，如生活在澳大利亞的鬥牛犬蟻只有1對染色體（工蟻則只有1條染色體），令人討厭的蚊子有6條染色體，酵母有16條染色體，而人類的伴侶動物——狗，則有78條染色體。

是否染色體數量越多，物種會越複雜或更為聰明？以人為例，人有46條染色體，而我們的近親大猩猩和黑猩猩有48條染色體，一種生活在北美的蝴蝶染色體數量則多達450條。由此可見，染色體的數量並非是決定物種複雜程度以及聰明與否的關鍵。

那麼，為什麼物種要進化出如此複雜多樣的染色體核型？每個物種進化出多少條染色體才合適，有沒有可能通過一條染色體，即可承載決定這一物種遺傳特徵的所有基因片段和其他遺傳信息？答案是有可能的。

不同酵母染色體彼此融合原理的示意圖（利用基因編輯技術CRISPR/Cas9敲除端粒和中心粒），圖片來自nature.com

2018年8月2日，中國科學院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所合成生物學重點實驗室覃重軍研究團隊首次人工創建了自然界中不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。另外一組來自美國紐約大學醫學院Jef Boeke教授團隊，採用同樣的方法，將酵母的16條染色體合成了2條染色體，相關成果分別在線發表於國際頂尖學術期刊Nature雜誌上。

兩篇論文分別於2017年7月（Boeke團隊）和9月（覃重軍團隊）向Nature雜誌投稿，儘管時間不同，但他們不約而同地發現：通過基因編輯技術修飾酵母的染色體，改變酵母的染色體數量和結構，它們對酵母的生存影響甚微。這兩項研究讓我們了解到生命形式可通過人工改造化繁為簡，同時為進一步研究人類細胞衰老提供了良好的模型。

這是人類首次通過實驗手段，實現對一個物種的染色體數目進行系統和大規模的改造。論文的研究結果表明自然進化而成的現有真核生物（至少釀酒酵母）染色體數目與功能之間並不存在直接的決定關係，染色體的數目可以進行人為的改變，同時對細胞生長不造成顯著的影響。

——中科院深圳先進技術研究院合成生物學工程研究中心研究員戴俊彪

2017年，戴俊彪團隊成功地合成了釀酒酵母的第12號染色體，其他兩個中國研究團隊：天津大學和華大基因，也分別合成了釀酒酵母的第5號、第10號以及第2號染色體。

他介紹，紐約大學醫學院Boeke教授利用相似的方法，將釀酒酵母的16條染色體融合形成了2條長度相似的染色體。「有意思的是，儘管經過了很多次的嘗試，他們始終無法將這2條染色體融合，獲得存活的、僅有1條染色體的細胞。這2條染色體無法融合成的原因尚且未知，也許通過比較帶有2條和1條染色體酵母的差異，可解決這個問題。」戴俊彪說。

如何將酵母16條染色體變成1條？

覃重軍團隊將酵母染色體首尾相接，變成一條具有活性的染色體

根據論文介紹，覃重軍研究組將酵母的16條染色體首尾拼接合成1條染色體，不同染色體的位置隨機處理，染色體的端粒和中心粒利用基因編輯技術CRISPR/Cas9敲除，在這項研究中，研究人員敲除了15個中心粒，即僅保留一條染色體的中心粒，敲除了30個端粒，即保留了一條染色體的首尾兩個端粒。另外，研究者還敲除了酵母染色體中19個長重複序列，由此組成了一條長染色體。

研究者發現，新合成的長染色體能夠正常發揮功能，並且該長染色體擁有與野生型酵母細胞（即自然狀態下的酵母細胞）相似的轉錄組和表型組特徵，但研究者也指出，雖然長染色體能夠維持酵母的生命，但其生存能力相對要弱一些。

Boeke團隊將酵母的16條染色體變成2條，圖片來自nature

Boeke教授團隊則將自然狀態下的酵母染色體（16條）變成2條，每條染色體均有6000kb的長度，研究發現染色體數量的變化對酵母的轉錄行為帶來細微影響，但是並未影響酵母的生存。他們先將染色體數量由16條變成12條，再由12條變成8條，之後再由8變4，4變成2條。

細胞、細胞核、染色體和DNA的關係

這兩項獨立的染色體合成研究，將有助於科學家研究真核生物的染色體結構和功能的進化歷程。戴俊彪研究員亦表示，「帶有一條染色體的酵母，可作為一個新的研究平台，增進我們對染色體重組、複製和分離機制的解析，具有重要的意義。此外，該研究的結果也說明釀酒酵母對染色體的長度沒有限制（至少可以長達12Mbp），這為利用酵母構建高等生物的超長新染色體提供了理論依據，有利於後續GP-write項目的開展。」

那麼，理解染色體的結構和功能有何意義？染色體是細胞核中的遺傳物質，其上面載有細胞的絕大部分遺傳信息。在染色體的兩端有由DNA和蛋白質組成的複合體——端粒，它們能夠對染色體起到保護作用，而在染色體的中間部分，則有中心粒，它們在染色體分裂時起著重要作用。

對於很多生命體來說，缺少任何一條染色體，都是致命的。以人為例，當我們多了一條21號染色體時，就會出現常說的唐氏綜合征，不僅智力不及常人，還會導致發育障礙。染色體數量的異常會導致各種疾病，其結構一旦出現異常，如缺失、易位、倒位等，也會引起各種疾病。

為何科學家對合成酵母樂此不疲？

此次對酵母染色體的成功改造，並非是中國科學家首次在人工合成酵母染色體方面取得突破。2017年，Science雜誌以專刊的形式連發7篇文章，介紹了酵母染色體的人工合成。

2017年，Science以專刊的形式介紹了人工合成酵母成果，圖片來自sciencemag.org

其中4篇論文來自中國：天津大學元英進團隊合成了釀酒酵母的第5號和第10號染色體，清華大學生命科學學院戴俊彪團隊（現為中科院深圳先進技術研究院研究員）合成了釀酒酵母的第12號染色體，而深圳華大基因則與英國愛丁堡大學共同合成了第2號染色體。

為何科學家對合成酵母樂此不疲？早在2010年，生物怪咖克雷格·文特爾率先人工合成了第一個生命體——支原體。據介紹，這一項目耗費了他們課題組近15年時間以及4000萬美元的高昂代價。

支原體是一類原核生物，其細胞結構特徵比真核生物的細胞要簡單很多。酵母、蚊蟲以及人類的細胞均屬於真核細胞，因此人工合成真核細胞的意義自然也就更大，當然其難度也不言而喻，但科學家對攻克這一難題卻興趣尤厚。

酵母作為最簡單的單細胞真核生物，自然成為科學家攻克這一難題首選的對象。早在2014年，Boeke教授就成功地合成了酵母的一條染色體。「目前，他正領導國際團隊合成世界上首個真核生物基因組－釀酒酵母基因組（Sc2.0），同時領導推進一個旨在理解生命藍圖的國際合作項目－基因組編寫計劃（GP-write）。2017年，他領導的Sc2.0計劃完成了5條染色體的合成，其中包括來自中國的三個研究團隊的四條染色體。Sc2.0計劃有望在今年完成所有染色體的合成。」戴俊彪表示。

參考資料：

1.List of organisms by chromosome count

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_organisms_by_chromosome_count

2. sc2.0

http://syntheticyeast.org/sc2-0/introduction/

3.Liti G. Chromosomes get together. Nature. 2018. Doi:10.1038/d41586-018-05309-4.

製版編輯 | 核桃林

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