家族性IKZF1基因及7p12.1p13染色體微缺失可導致白血病易感風險增加

摘要

一些腫瘤易感綜合征往往是由於某些特定基因的少見胚系改變或染色體結構異常所致。本文介紹了一例半雜合、含IKZF1的7p12.1p13微缺失的常染色體顯性綜合征家族，伴有過生長、智力障礙和兒童急性淋巴細胞白血病易感，並對既往文獻進行了回顧，為進一步理解白血病的病因學提供了新的思路。

背景

近期研究顯示，IKZF1基因的胚系改變與B細胞缺陷、低丙種球蛋白血症以及兒童白血病易感相關。IKZF1基因編碼IKAROS蛋白，具有調節B細胞發育的作用，兒童B細胞前體急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL）中IKZF1體缺失很常見，然而BCP-ALL遺傳易感性的發生率仍不清楚。

病例介紹

本次報道了一例半雜合、包含IKZF1基因的7p12.1p13微缺失的常染色體顯性綜合征家族，表現為過度生長、智力障礙及兒童前體B細胞急性淋巴細胞白血病易感。家族中一名男性及一名女性同胞分別在11歲和5歲時診斷為前體B細胞急性淋巴細胞白血病，細胞遺傳學並無亞組風險因素。男性患者治療反應較緩，在第一次完全緩解（CR1）時接受異基因同胞供者（未檢測IKZF1基因狀態）的造血幹細胞移植，後複發死亡。女性患者診斷10年後仍保持疾病完全緩解。

患病同胞兄妹及患者母親均有較大的體重指數、頭圍增大、智力障礙和特徵性面部改變，家族內其他成員無類似特徵或血液系統惡性疾病。

基因檢測結果顯示，兩個患者及其母均有6.7Mb的染色體7p12.1p13雜合性胚系缺失，患者父親及另一健康同胞則無此異常，其它家族成員未檢測。缺失部分包括31個蛋白編碼基因，含IKZF1和GRB10。

文獻回顧

既往文獻報道共有17個家族53例患者具有胚系IKZF1改變，8例發生兒童急性淋巴細胞白血病，IKZF1均為雜合性錯義或功能缺失性突變，其中7例為前體B細胞急性淋巴細胞白血病。近期Churchman報告，散發急性淋巴細胞白血病中有0.8%的患者攜帶胚系IKZF1突變，但均非缺失突變。因此IKAROS蛋白功能紊亂，包括單倍體缺失在內，與兒童腫瘤易感相關。

病例討論

包括本研究在內，已報道的IKZF1改變中，有3例為大的雜合性多基因缺失。一個具有免疫缺陷病的家族為4.7Mb缺失，累及IKZF1在內的11個基因，一名男孩遺傳了父親的缺失改變，有免疫缺陷特徵但無癥狀，發生了BCP-ALL；另一報道中患者具有大的7p缺失，累及IKZF1和GLI3，表現為過生長、智力障礙、兒童BCP-ALL和Greig頭-多指-並指綜合征。因此，除IKZF1，缺失區域的其它基因單倍體不足可能促進臨床癥狀的出現。GRB10編碼生長因子受體結合蛋白，可能與過生長表型相關，與IKZF1同時缺失會增加白血病發生風險。

定量PCR表達分析顯示，女性患者和其母的IKZF1轉錄表達低於健康同胞和健康對照。有研究報道，胚系IKZF1突變與低丙種球蛋白血症和低B細胞計數相關，本研究中患者並無免疫缺陷臨床表現，因此有必要研究是否存在IKZF1低表達所致的亞臨床B細胞成熟缺陷。流式分析顯示女性患者和其母的B細胞和其它淋巴細胞亞類數量和分化無缺陷，NK和T細胞功能分析正常，這與以往報道結果一致，因此IKZF1單倍體不足可能對B細胞發育分化缺陷並無決定性作用。

點評

本項研究為IKZF1胚系改變增加兒童ALL易感性添加了新的證據，同時提示IKZF1單倍體不足可能與B細胞缺陷無關。本研究再次提醒注意，某些ALL患兒可能具有臨床中不易識別的綜合征，對其明確診斷有助於優化其疾病的總體治療策略。

參考文獻

Microdeletion of 7p12.1p13, including IKZF1, causes intellectual impairment, overgrowth, and susceptibility to leukaemia. Br J Haematol. 2018 Jul 13.

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