合成生物學重大突破：中國科學家創建全球首個單染色體真核細胞

不同物種的真核生物細胞有不一樣的染色體，而細菌卻只有一個環形染色體。那麼，如果把真核生物的染色體都連在同一個染色體上會怎樣？這會造出超級大的細菌嗎？還有一些人在設想這一場景時認為這種生物會直接死掉。

然而，在 8 月 1 日，《自然》雜誌同時發表的兩個互相獨立的研究中，科學家通過融合釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的 16 條染色體，創造出一種基因組完整、但只含一條或兩條染色體的新菌株。他們發現新菌株酵母細胞的生長不存在重大缺陷，僅基因表達有微小的改變。這項研究表明生物體比科學家們之前預想的更能耐受染色體數目和結構的變化。

「這兩項研究所完成的基因重組工作可能是迄今最激動人心的，」法國癌症和衰老研究所的遺傳學家 Gianni Liti（他沒有參與這項研究）說，「這些編輯過的細胞可以存活真的很讓人驚訝。」Liti 還在《自然》雜誌中寫了一篇附帶的評論。

不同的真核生物之間染色體數量差異很大：人類有 46 條染色體，阿根廷平原鼠（Tympanoctomys barrerae）為 102 條，而雄性傑克跳線螞蟻（Myrmecia pilosula）僅為一條。「在我看來，真核生物的染色體數目是隨機的，」中國科學院的遺傳學家覃重軍說，他是其中一項研究的作者之一。「所以我想如果我們能創造出一條染色體，那麼我們就可以回答很多問題了，比如說：生命體對染色體總數變異的耐受程度如何？」

圖 | 染色體融合過程。（圖源：Nature）

為了創建只含有單一染色體的活酵母細胞，覃重軍和他的同事們用 CRISPR-Cas9 技術來切割和融合結構端粒旁邊的序列，從而將兩條染色體融合在一起。端粒就是位於每條染色體頂端的重複序列。他們還移除了每對染色體中一條染色體的著絲粒，從而確保融合產物只有一個著絲粒——因為具有多個著絲粒的染色體是不穩定的。

在世界的另一邊，紐約大學朗格尼醫學中心的遺傳學家 Jef Boeke 和他的同事們也在琢磨如何使用類似的技術來融合酵母的染色體。Boeke 說，他的團隊先前在開展項目 Synthetic Yeast 2.0（該項目旨在從頭開始創建酵母染色體）之時，他就有了進行這項研究的想法。

這些研究人員通過融合釀酒酵母的染色體也得到了有活力的新菌株。但與覃重軍研究組不同的是，Boeke 的團隊無法生產出僅具有單一染色體的功能性酵母菌株; 他們只能將染色體數量減少到兩條。Boeke 解釋說，這種差異跟很多因素有關，其中最大的影響因素是尺寸。他指出，覃重軍研究組從他們的酵母染色體中刪除了更多的重複序列，因此「他們的酵母基因組可能低於總大小的最大閾值，而我們則高於這個閾值。

圖 | 兩個研究團隊分別將酵母的 16 條染色體通過 CRISPR 編輯以不同順序融合在一起。左側為美國團隊融合結果，右側為中國團隊融合結果。（圖源：Nature）

不過，相同的是，兩個團隊的合成酵母都只表現出輕微的生長缺陷和基因表達變化。「對我來說，這些結果很令人驚訝，」西雅圖華盛頓大學計算生物學家威廉·諾布爾（他沒有參與這項工作）說，「我原以為會產生更大的影響。」

加拿大拉瓦爾大學的進化遺傳學家 Christian Landry（沒有參與這兩項研究）也表示對此結果很驚訝——儘管基因組的三維結構發生了重大變化，但基因表達卻只發生了微小變化。「在此之前，有很多工作表明基因組在細胞中的組織方式與基因調控息息相關，」他說，「但這項發現改變了我們關於基因組三維組織的認識。」

Noble 指出，雖然合成染色體的整體結構發生了改變，但基因組特定區域之間的局部相互作用還保留著。「整體而言，似乎基因表達和染色質三維結構之間沒有很大的關係，但局部而言這種關係可能存在，」他補充道。

圖 | 掃描電子顯微鏡下的酵母。其中第二行SY14為人工合成酵母，體內只有一條染色體。（圖源：Nature）

此外，兩項研究都報道改裝過的酵母細胞可以進行繁殖。但 Boeke 的研究小組發現，當擁有 16 條染色體的野生型酵母與染色體較少的酵母交配時，孢子產量隨著合成菌株中染色體數量的下降而下降，如野生型酵母和合成的 8 染色體酵母交配幾乎不產生孢子。雖然這種效應背後的機制尚不清楚，但 Boeke 說這種效應有利於合成酵母的未來應用，例如生物感測器。因為該方法可以提供一種生物防護，也就是可以限制工程酵母在需要的特定環境之外的傳播。

那在酵母中的這些發現是否會擴展到人類等高等真核生物呢？答案還尚未確定。不過，其中一項研究的共同作者、中科院的生物學家薛小莉指出，有證據表明染色體融合可以自然地發生於具有更複雜基因組的生物體中：比如人類的 2 號染色體似乎是兩條猿染色體融合而產生的。

Boeke 說，這些論文「引發了很多新問題」。因此，研究人員們計划進一步探究創造的酵母新菌株，以解決有關染色體生物學的問題，例如結構如何影響基因表達。

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