腦子壞了，腸子怎知？中美學者揭示神經與腸道信號通路

大腦是身體的指揮中心，支配著人類的生命活動。但其實，人體里還存在著一個「第二大腦」，那就是腸道。

腸道可不僅僅是一個精巧的消化系統，已有的科學研究表明，神經細胞與腸道之間可以相互作用，但它們之間具體如何相互作用，信號如何從一個組織傳遞到另一個組織，並系統調控機體整體的代謝水平和衰老進程，一直是個未解之謎。

日前，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員田燁研究組與美國加州大學伯克利分校教授Andrew Dillin合作，在《細胞》雜誌在線發表了一篇論文，揭示了一條神經細胞到腸道細胞的線粒體應激反應信號通路。

誰是「信號兵」？

科研人員將研究的焦點集中在線粒體上。這個小東西不僅是細胞能量供給的中心，也是調控衰老進程以及影響神經退行性疾病的重要細胞器之一。

線粒體非常「聰明」，科學家已經發現，當其受到外界刺激發生功能損傷時，會啟動一種線粒體未摺疊蛋白反應，重建穩態平衡。這種反應事關生物體的天然免疫、幹細胞維持、壽命調控等重要的生理過程。

有意思的是，在多細胞的機體里，這種反應還能在不同的組織之間傳遞，比如從神經細胞傳遞到腸道細胞，系統調節整個生物體的代謝水平，共同應對損傷。

Dillin認為，有一種物質在其中擔任了「信號兵」的作用。但這個「信號兵」究竟是誰，它是怎麼給遠端組織「送信」的？人們對此知之甚少。在此前的一些研究中，Dillin和北京大學的一個課題組都提出了一些候選物質，但它們均不足以引起遠端組織的應激反應。

「為了觀察信息的傳遞，首先就需要給予神經細胞一定的刺激，讓它有傳遞信息的必要。」田燁研究組以秀麗線蟲為模型，在其神經細胞中引入了一種舞蹈症致病蛋白，刺激神經細胞內的線粒體損傷，進而誘導腸道內的線粒體未摺疊蛋白反應。

通過遺傳篩選的方法，田燁等人有了新的發現。

「老路」的新功能

田燁等人發現，一條在無脊椎動物和脊椎動物中都存在的信號通路——Wnt信號通路，是完成這一過程的關鍵所在。

Wnt是一種分泌性成形素，它在動物發育中起著重要作用。該信號通路在物種進化過程中高度保守，決定著細胞命運，並參與調節組織穩態平衡和癌症發生。「如果這條通路發生異常，就會導致神經系統發育問題以及腸癌。」田燁說。

這項成果還發現，跨細胞調控遠端組織產生非自主的線粒體應激反應，還離不開囊泡轉運複合體Retromer及血清素兩種物質的參與。

一些臨床數據表明，很多患有阿爾茨海默氏症、帕金森病等神經退行性疾病的人，或多或少會同時患有代謝疾病以及腸道炎症等疾病。因此，這項成果或許能夠為治療神經退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供新的治療思路。

「代謝和腸道的問題是否由神經系統的病變導致，現在還沒有定論。」田燁表示，「但我們相信它們是有關聯的，這就是我們想做相關研究的原因。」

中科院神經科學研究所研究員蔡時青在一篇評論文章中說：「Wnt信號通路是一條研究得較為清楚的『老通路』，這項工作發現了『老通路』的新功能，他們找出了神經元—腸道組織間信號傳遞的關鍵分子。」

「線粒體未摺疊蛋白反應信號調控動物壽命，因此他們的工作對於理解組織衰老如何影響動物壽命也具有重要意義。大腦和腸道功能相互調控機制是目前神經生物學前沿問題，這項研究也為腦腸軸機制提供了新的認識。」蔡時青評論。

田燁透露，由於人類也存在著保守的Wnt信號通路，他們下一步打算在更高等動物中探索不同組織尤其是神經系統到腸道的信號傳遞過程。

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