專訪｜復旦大學盧大儒教授：基因編輯正當時，各色應用顯身手

遺傳學的魅力

20世紀70年代，隨著基因工程的誕生，遺傳學正值「陽春白雪」。1984年，盧大儒考入心儀已久的復旦大學生物工程系，師從我國遺傳學之父談家楨先生。與傳統的生物學不同，遺傳學強調邏輯推理的過程。在基因工程領域，遺傳學甚至可以解碼基因、設計基因、操作基因、改造基因，這一切都讓盧大儒感受到這一學科的魅力。

「研究生的時候，恰逢談家楨先生向國家倡議，提出了基因治療遺傳病的課題，我很有幸參與到這項研究中。研究生讀完以後，我有幾種選擇，一是回蘇州醫學第一附屬醫院（現在的蘇州大學第一附屬醫院），二是出國，三是繼續攻讀博士。當時幸得談家楨先生和導師的器重，我最後選擇繼續回到復旦大學攻讀博士。」採訪中，盧教授回憶了繼續在復旦攻讀博士的故事。

如今，經過30多年的發展，遺傳學科學和技術實實在在地應用在我們日常生活的方方面面，包括人類健康、疾病診療、藥品、農業、環境保護、司法等方面。在盧大儒看來，真正推動遺傳學從基礎科學到應用轉化的第一個關鍵技術是重組DNA技術，它引領了科學革命，隨後才有了基因工程、藥物和疫苗等。與此同時，PCR技術的出現推動了基因研究的發展。「它就像讓我們坐上了『高鐵』，得以破解人類生命的密碼。」盧教授解釋道。

基因編輯的自由探索

如何閱讀、修改甚至編寫人類基因組這本「天書」呢？盧大儒教授一語中的，答案是基因編輯——通過改寫、修飾天書，讓其得以正常、甚至於完美，促使疾病特別是遺傳病能夠從根本上得到治療。

談到基因編輯的前世，一定要從同源重組進行基因打靶說起。上個世紀80年代，科學家在小鼠胚胎幹細胞中通過基因打靶技術實現了基因編輯，但此技術在其餘細胞內效率極低，應用受到極大的限制。90年代，基於細胞內不同鋅指蛋白可特異性識別DNA上三聯鹼基的特徵以及核酸酶FokI二聚化後可以切割DNA的特點，科學家們研發出一種新的基因編輯技術——鋅指蛋白酸梅技術（ZFNs）。但此技術專利被公司壟斷，且鋅指蛋白數量有限，可以識別的DNA序列數量有限。

2011年左右， TALENs技術橫空出世，它是一種人工改造的限制性內切酶，是將TALE的DNA結合域域限制性內切酶（FokI）的DNA切割域融合而得到。理論上，TALENs可以任意選擇靶DNA序列進行改造，是一種非常有效的基因組改造工具酶。

2013年開始，基於細菌規律成簇的間隔短迴文重複序列（CRISPR）系統發展而來的新一代基因組編輯技術——CRISPR/Cas9技術，使得基因編輯變得更為簡易、高效，目前已經廣泛應用於多物種靶向基因編輯、轉錄調控、表觀修飾，基因治療研究和臨床研究。

其實早在本世紀初， 盧大儒教授就開始關注這些技術、併合作開展了ZFN、獨立進行了TALEN的基因編輯研究了，2012年，盧大儒教授的團隊就已經看到CRISPR技術的潛力，並於2013年春天，將研究團隊的精力從TALENs轉到CRISPR上，構建一個血友病B小鼠模型，並進行了血友病B小鼠的基因編輯治療研究。而現在他們團隊的研究重點之一是地中海貧血症基因編輯治療。具體來說，採用CRISPR的RNP通過蛋白質轉導的方法，建立了成熟的造血幹細胞分離、培養和擴增技術，造血幹細胞的細胞分化技術，多種造血幹細胞的基因和RNP轉染系統（包括慢病毒、腺相關病毒和電轉染等），他們基於NSG小鼠的人造血幹細胞移植模型觀察治療效果，目前已取得初步進展和成果。

盧大儒教授也提到，「CRISPR/Cas9也有很多需要不斷完善和發展的地方，比如CRISPR/Cas9可能會有脫靶效應，這些都讓我們意識到任何技術的發展都需要螺旋式上升，在真正臨床應用之前需要不斷改進，以便讓其更加精準。目前我們團隊採用低溫冷凍電鏡等技術研究CRISPR/Cas9，目的也是通過突變改造，提高精準度。此外，我們正在思考是否能夠提高CRISPR/Cas9一些低效的區域切割效率等問題。在治療遺傳病的嘗試中，基因編輯和單鹼基編輯這兩種技術可以互補。」

1990年復旦大學等進行了世界首次血友病B基因治療。盧大儒教授說道：「當年把基因療法引入大家視野是針對遺傳病的基因治療，但是讓其真正發展、落地是通過對腫瘤的治療，例如CAR-T療法——已在白血病領域取得了顯著成效。在包括地中海貧血、黑朦病、先天性的聯合免疫缺陷症等在內的遺傳病治療方面，基因療法同樣也取得了良好的成績，這些進展極大地鼓舞了科學工作者的信心！」

遺傳諮詢的未來

當提及國內遺傳諮詢的現狀和對未來國內遺傳諮詢的展望時，盧大儒教授這樣說道：「現在，國內遺傳諮詢非常火爆，風起雲湧，各路諸侯紛紛做遺傳諮詢，這是因為有需求。特別是基因測序時代的更迭，解讀基因組信息逐漸成為剛需。自2013年開始，復旦大學先後舉辦了兩屆遺傳諮詢培訓班，共培養了約80名遺傳諮詢師。2015年，中國遺傳協會遺傳諮詢分會正式成立，到目前已成功舉辦十多屆遺傳諮詢師培訓班，為很多醫院遺傳工作者提供了很好的教育、培訓機會。我們歡迎更多人加入遺傳學的教育中，同時，我們希望遺傳學的教育在與國際接軌的過程中逐步規範化。」

對於遺傳諮詢的未來，盧大儒教授展望道，「首先，希望普及到臨床醫生、基因數據分析人員。第二，遺傳諮詢能夠跟高科技結合，比如人工智慧、大數據、APP等。同時，遺傳諮詢離不開資料庫，這是諮詢的依據，所以要搭建很好的公共資料庫。此外，還需要中國遺傳學會遺傳諮詢分會、中華醫學會遺傳學分會等出台一些指南和專家共識，提供指導。」

欣賞生命科學的風景

「第一身份是老師，第二身份是有興趣的遺傳科研工作者」。這是盧大儒教授對自己的身份定位。他笑著說，「我跟很多科研工作者不太一樣，我對科研的工作是興趣驅動。我把這種自由探索理解為在生命科學的風景裡面進行欣賞。作為一位老師，我要扮演『導遊』的角色，帶領學生們去欣賞和鑒別風景，科學研究也是有品位的，這是教師應該具備的素質，知識面比較廣博，對時代的前沿把握比較准，在此基礎上再做研究。此外，我對技術也很感興趣，技術是推動科學發展的動力。俗話說，磨刀不誤砍柴工，有了好的技術可以事半功倍。所以我經常鼓勵同學們要有工匠精神，對技術要鑽研。」

採訪最後，盧大儒教授表示，身為泰州人，對於近年來家鄉醫藥產業的變化有著特殊的感受。「三年以後，再次回到泰州參加基因檢測與健康產業大會，非常高興看到中國醫藥城的騰飛。飛速發展的背後肯定離不開當地政府對輔助服務、人才引進等方面的努力工作。我希望，未來中國醫藥城更加紅火，能夠真正達到在中國醫藥研發、流通等多方面真正領先的水平。」他如此期待。

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