治療新診斷老年繼發性AML：CPX-351 vs 傳統「7＋3」方案，哪個方案更佳？

目前老年繼發性急性髓系白血病（AML）患者的生存率仍較差，CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素以5:1固定藥物比例的雙重藥物脂質體製劑。既往研究表明，在新診斷的繼發性急性髓性白血病（sAML）老年患者中，與標準治療阿糖胞苷加柔紅霉素化療（7+3方案）相比，CPX-351方案具有更高的緩解率。美國學者開展了一項III期隨機臨床試驗比較CPX-351相對於傳統「7+3」方案的有效性和安全性。

研究背景

急性髓系白血病（AML）是一種異質性疾病，其特徵在於血液和骨髓中惡性髓系祖細胞的擴增。繼發性AML（sAML）約佔所有AML的1/4，並且隨著年齡增長發病率也逐漸增加。sAML與較差的預後有關，且獨立於年齡、不良/複雜的細胞遺傳學和多葯耐葯表型等因素。對於大於40歲的AML患者，「7+3」方案（7天阿糖胞苷+3天蒽環類藥物）是標準的誘導緩解方案，但是該方案在老年sAML患者中相對於年輕患者及老年原發性AML患者效果不佳，與較低的緩解率、較高的早期死亡率和複發率相關。早期誘導中添加其他藥物或強化緩解後的治療均未改善其臨床預後。

CPX-351是一種阿糖胞苷和柔紅霉素雙重藥物脂質體製劑，在動物模型中，CPX-351相對於同比例的遊離藥物表現出優異的抗白血病活性。在一項II期隨機臨床研究中，CPX-351相對於傳統的「7+3」方案對老年AML患者具有更高的緩解率，且在sAML患者亞組中，總體生存率（OS）和無事件生存率（EFS）得到明顯改善。在以上結果的基礎上，本研究進行了一項隨機III期臨床研究以比較CPX-351相對於傳統「7+3」方案的有效性和安全性。

研究方法

該項開放性III期隨機臨床試驗納入了309例年齡60～75歲、新診斷為高風險的sAML患者，按照1：1的比例，隨機予以CPX-351或傳統的「7+3」方案誘導方案治療。隨後，按照年齡和AML亞型對患者進一步分層。患者接受最多兩個療程的誘導化療以達到完全緩解（CR）或伴不完全中性粒細胞或血小板恢復的CR（CRi），隨後進行兩個療程的鞏固化療。首次CPX-351誘導化療以100單位/m2（100mg/m2阿糖胞苷和44mg/m2柔紅霉素）分別在第1、3和5天持續輸注90min。第14天評估骨髓，對未達到緩解患者，進行第二次CPX-351誘導化療，以相同劑量分別在第1天和第3天進行輸注。對已達到CR/CRi的患者，誘導後化療為最多兩個療程的CPX-351，方案為65單位/m2（65mg/m2阿糖胞苷和29mg/m2柔紅霉素）分別於第1天和第3天輸注。對照組「7+3」方案則為阿糖胞苷100mg/m2d1-7，柔紅霉素60 mg/m2d1-3，第二次誘導療程和緩解後鞏固療程則為阿糖胞苷100 mg/m2d1-5及柔紅霉素60 mg/m2d1-2。

研究終點和評估

該研究的主要終點為總生存（OS），次要終點為緩解率（CR，CR + CRi）、緩解期和EFS。 另外完全緩解患者評估6個月和1年累積複發發生率，事件包括CR + CRi後複發、死亡以及行造血幹細胞移植（HCT）。

研究結果

有效性

所有患者的中位隨訪時間為20.7個月，CPX-351方案相對於傳統的「7+3」方案可顯著改善中位OS（9.56 vs 5.95個月；HR，0.69；95% CI，0.52 to 0.90；單側P = 0.003；圖1A），總緩解率也顯著升高（47.7% vs 33.3%；雙側P =0.016）。在年齡亞組和AML亞型中可同樣觀察到此效果。與「7+3」方案相比，CPX-351方案可顯著延長中位EFS（2.53 vs 1.31個月；HR，0.74； 95% CI，0.58 to 0.96；雙側P = 0.021；圖1B）。

圖1 CPX-351方案與傳統「7+3」方案中位總生存（OS）和無事件生存（EFS）比較

安全性

不良事件類型、患者比例以及事件嚴重程度在兩種治療方案中相當（圖2），最常見的3～5級不良事件為粒缺伴發熱（68.0％vs 70.9％）、肺炎（19.6％ vs 14.6％）和低氧血症（13.1％vs 15.2％）。雖然兩組中不良事件發生率具有可比性，但CPX-351組具有更長的中位治療時間。應用不良事件的病人-年發生率標準化後，CPX-5方案和「7+3」方案的中位不良事件病人-年發生率分別為75.68%和87.22%。

CPX-351方案組106（69.3％）例患者死亡，「7+3」方案組為128（84.8％）例，兩組患者的死因相似。CPX-351組和「7+3」方案組的早期30天死亡率分別為5.9％和10.6％（雙側P =0.149），60天死亡率分別為13.7％和21.2％（雙側 P = 0.097）。

圖2 兩種方案最常見不良反應事件統計

結論及討論

在新診斷的高風險老年sAML患者中，CPX-351方案相對於傳統的「7+3」方案可顯著改善OS、EFS及緩解率，但是不良事件無明顯差異。根據此研究結果，美國食品和藥物管理局已批准CPX-351用於治療成人新診斷的繼發性AML或伴有病態造血的AML。

來源：轉自「腫瘤資訊」

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！