我們的童年陰影，卻在戰場上挽救了千萬生命

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2016年，正值索姆河戰役100周年，倫敦的科學博物館做了一個戰爭和醫藥相關的展覽，我作為展覽志願者，帶著各式各樣的訪客，了解那些我們現在看起來匪夷所思的戰場醫療裝置。其中一個有點像是輸液瓶的東西，叫「卡勒爾·達金裝置」（Carrel-Dakin Apparatus）。

它是幹什麼的呢？消毒的。輸液瓶里裝著英國化學家亨利·達金（Henry Dakin）發明並配置的消毒液，用於手術或外傷處理。這種液體配比必須非常精確，且傷口不能有雜物，還必須每兩個小時消毒一次。然而這沒能改變一戰里大量感染傷員不得不截肢的結局——整個一戰，光英國士兵就有6萬多截肢的。

一個玻璃瓶子吊得高高的，但是下面的管子又有著奇奇怪怪的分岔，並沒有連接任何針頭。圖片：Science Museum London

但是，這個裝置很快就被人們棄用了，由於感染而截肢的士兵數量在二戰時也急劇降低。因為我們有了青黴素。

巧合的是，在一戰後方參與感染搶救和研究的醫生中，就有亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）。倫敦那場展覽里還有他寫的paper 呢。

弗萊明培養的青黴菌。圖片：Science Museum London

全世界都是它的「畫布」

青黴素（Penicillin，也就是盤尼西林）的名字來自青黴菌，也就是我們今天要講的產黃青黴（Penicillium chrysogenum）。Penicillium這個名字，來自這種黴菌在顯微鏡下的形態：菌桿加上頭部散布孢子的菌絲，像一把小刷子一樣，因此弗萊明用拉丁語「筆刷」（penicillus）為它命了名。在我們肉眼下，一團團的黴菌菌絲呈藍綠色，因此而得名「青黴」。

電鏡下的「筆刷」。圖片：Just Images / youtube

這就是肉眼可以看到的青黴菌落了。圖片：Crulina 98 / wikimedia

如果說青黴菌是筆刷，那麼全世界都是它的畫布。青黴菌屬的真菌在我們身邊廣泛而大量地存在著。不過有時候它們也會讓人惱，比如稻米染上的桔青黴、柑橘染上的擴展青黴等等。

然而，青黴菌除了讓植物發霉，還有一個特質：它釋出的青黴素，能夠瓦解細胞壁中的肽聚糖，讓細胞漲破然後死亡。

細菌是有細胞壁的，然而動物（包括我們人類）卻沒有。所以，當我們被細菌感染時，青黴素就能幫我們瓦解細菌的攻擊，而對我們造成的傷害可以儘可能小（除了個別人對青黴素過敏，所以需要非常小劑量的「皮試」）。

或許是許多人的童年陰影。因為是皮內注射，所以「皮試」比其他注射方式略疼一些，皮膚也會鼓起一個小包。圖片：healthcarehk

實際上早在幾百年前，就有人記載人們使用潮濕的麵包加上蜘蛛絲擦拭傷口（上覆有青黴的孢子），能夠減輕感染；而17世紀的英國，也已經有野路子的藥師用黴菌治療感染了。

當然更為人所知的，還是蘇格蘭醫生（被英國人光榮地認為是自己人的）亞歷山大·弗萊明的故事。1928年，弗萊明正在倫敦聖瑪麗醫院（今天的帝國理工）進行微生物研究，某一天，培養葡萄球菌的培養皿被污染了，進了一些（那時候還被認為是）惱人的青黴。然而他發現，青黴的周圍一圈都沒有任何葡萄球菌生長，所以他推測這種青黴是有殺菌功效的。那一團青黴，現在已經被做成了標本，收藏在倫敦科學博物館的「摩登年代」展館裡（就是本文第二張圖）。

青黴素主要針對革蘭氏陽性菌，其中就包括金黃色葡萄球菌。圖片：7月新番《工作細胞》

然而，光有弗萊明還不夠。讓這個不起眼的青黴發揮作用的，有不止一個巧合、不止一個人，以及不止一次歷史進程。

他不是一個人在戰鬥

弗萊明雖然發現了青黴素的抗菌效果，並且發表成了論文，但實際上，嘴比較笨的他並沒能說服別人接受這種抗生素的潛力，即使它有可能拯救生命。而且，醫學出身的弗萊明缺少化學家或鍊金術師一般的技術（你看他養菌就很笨手笨腳被污染了），一直無法培養出能夠穩定產出的菌株，也無法真正提煉出青黴素。此外，當時正值磺胺類抗生素興盛，所以幾乎沒人注意到這種無處不在但又毫不起眼的真菌。

「嘴比較笨」的弗萊明。從結果來看，似乎學術水平高並且有一定社交能力的人，才能在學術圈吃得開。圖片：Imperial War Museums

慶幸的是，牛津大學的兩個研究者慧眼識珠，發現了青黴的潛力。1938年，生化學家恩斯特·柴恩（Ernst Chain）和藥理學家霍華德·弗洛里（Howard Florey）正在尋找具有抗生作用的微生物，偶然間翻到了弗萊明的論文。於是，他們趕緊跑到倫敦去找了弗萊明。

三人合作，很快就將這種真菌中的有效成分——青黴素提取了出來，確認了青黴素的化學特性，並開始了純化過程（期間還有Norman Heatley的參與），準備進入動物實驗階段。當時，要提取動物試驗所需的青黴素，他們每周都要培養500升黴菌，為此他們僱傭了一批「青黴素女孩」，每天負責青黴菌的培養與發酵。

感謝「青黴素女孩」。圖片：National Library of Medicine

這時候又有一個巧合。他們的實驗對象選的是小鼠，感染了致命鏈球菌的小鼠，一批註射了青黴素，一批對照，注射青黴素的小鼠都成功活了下來。但是，如果當時他們選用的是豚鼠（Guinea pig），這實驗可能就黃了。

因為豚鼠對青黴素異常敏感，如果給它們注射青黴素，也會因過敏掛掉。當然，我們現在對於動物藥理葯代的理解已經很完善了，不會出現選錯實驗動物的情況。但在當時，還真說不準呢。

讓青黴素上戰場

既然動物實驗成功了，剩下的問題就是怎麼量產了。弗萊明最初發現的特異青黴菌（Penicillium notatum）是無法勝任這個角色的，它的培養很不穩定，產量非常有限。雖然三人組通過青黴素讓一個嚴重感染的患者病情大有好轉，但很快辛辛苦苦培養並提取的青黴素就被用完了，病人最後依然不治身亡。

此時，1939年，二戰在歐洲打響；1941年，美國也捲入戰事。大量的傷員亟待強力抗生素解救他們的性命，化學家、藥學家和醫學家們紛紛投入了「量產青黴素」的探尋中。

上世紀40年代，美國生產的青黴素類藥品。圖片：National Library of Medicine

弗洛里來到美國，試圖說服當地研究機構和製藥公司投入青黴素的研製。戰事不等人，他們的想法得到了美國官方的支持，並開始面向世界各地徵集黴菌樣本——前面也提到了，青黴菌在自然界中原本就大量存在著。

戰鬥機飛行員從世界各地帶來土壤樣本，平民們在自家後院觀察是否有黴菌出現。終於，在美國伊利諾伊州皮奧利亞小鎮集市上，研究人員發現了一顆發霉的蜜瓜，這顆蜜瓜上的青黴能夠大量分泌青黴素，這些青黴就是本文的真·主角——產黃青黴。威斯康辛大學的研究者對這種特殊的青黴菌株進行了射線照射，變異菌株的青黴素產量更上了一個台階。

實驗員瑪麗·亨特（Mary Hunt）帶回了這隻發霉的蜜瓜，高效量產青黴素就從這顆瓜開始，瑪麗也因此有了一個昵稱——「發霉的瑪麗」（Moldy Mary）。圖片：nww2m.com

隨後要解決的是青黴菌本身批量培育的問題。這時候二戰前線戰事越來越緊急，參與抗生素研究的科學家和團隊越來越多，幾乎每周都有新的嘗試方法問世。因為青黴素在表面培養的時候特別容易被污染、效率也不高，液體培養成為了值得考慮的方向。

美國農業部的實驗室研究出了液體培養法；與此同時，來自輝瑞（Pfizer）製藥的研究團隊通過大型深槽裝入玉米漿培養液來養青黴菌（反正美國玉米多）。很快，青黴素變成了一種能夠工業量產的東西，後來更是引入凍干法來製得青黴素粉末，配製出相對純凈的注射液。

研究者在實驗室中製備青黴素。圖片：Richard Stone / Imperial War Museums

1942年，出現第一名成功接受青黴素治療的燒傷士兵；1943年上半年，全美所有藥廠生產的青黴素只夠用於180位嚴重感染的傷員，而1943年下半年，產量就已經翻了50倍。1944年六月諾曼底戰役之前，青黴素的月產量已經達到1943年全年產量的5倍，無數受傷士兵得以凱旋，並逃脫了截肢的厄運。

1945年，諾貝爾生理學或醫學獎授予弗萊明、柴恩和弗洛里，以表彰他們發現並提取青黴素對醫藥事業乃至全人類福祉的貢獻。同年，第二次世界大戰落下帷幕。

青黴素在戰爭上挽救了無數人的生命。圖片：National Library of Medicine

這是一場持久戰

有了抗生素，我們終於可以擺脫奇奇怪怪的消毒水裝置，以及無處不在的截肢乃至生命風險，量產青黴素低廉的價格也讓它成為了常用藥品。然而，正是因為它的常用，我們和細菌之間的持久戰——或者說，軍備競賽——在注射第一針青黴素的時候就開始了。

細菌變異的速度十分可怕。它們可以將外源基因納為己有，同時快速增殖，等待惡劣環境的篩選。面對抗生素的攻擊，一些細菌變異成為耐葯菌乃至抗藥菌——後者不僅耐葯，還能分泌特殊的酶讓青黴素失活。

在上世紀五十年代，也就是青黴素開始在臨床上大量使用時，一個病人每次注射青黴素只需要20萬單位；而到了九十年代，一個病人每次注射的青黴素需要80～100萬單位，用量增加到近5倍。

牛津大學的多蘿西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）確定了青黴素的分子結構，在這基礎上，人們得以合成更多的青黴素類藥物。圖片：Science Museum London

人們嘗試通過改變青黴素本身尋找解決辦法。比如，將青黴素做人工修飾以「騙」過耐葯菌（如氨苄青黴素、羥氨苄青黴素等等），同時也不斷地從自然界捕獲各種各樣的黴菌，提取出更有潛力的抗生素。

1944年，人們從灰色鏈黴菌中發現了鏈黴素；1948年，義大利科學家從排水溝里找到了可以分泌頭孢黴素的頂頭孢菌；還有1952年的紅霉素、1963年的慶大黴素等等，對抗生素的開發在上世紀70、80年代達到頂峰。

與此同時，人們也逐漸意識到濫用抗生素的後果。於是，當現在發現或合成出超強抗生素時，總會有一種矛盾的心態——想要開發出來治病救人，然而又擔心催生另一批超級耐葯菌。

「最強的抗生素永遠都在實驗室。」這是一個如此無奈的現實。

當具有耐葯突變的細菌越來越多時，抗生素也就失去了應有的效果。圖片：NIAID – NIH / wikimedia

然而回過頭來，捕獲在自然界中無處不在的真菌，並讓它們深刻地改變我們的生命乃至歷史進程，這期間短短半個多世紀的探索堪稱傳奇。人類進入微觀世界的旅程，也才剛剛開始而已。

這樣說的話，你會不會對我們的未來更期待一些呢？

預冷的分割線

最後插播與物種日曆作者、某E開頭冷笑話患者的對話：

我

我覺得好的採訪者和作者要有一種自來熟的氣場。

呃，我就沒辦法和別人自來熟……

E

我

為什麼？

「抗生素」攝入不足。

E

我

？？？

我

我覺得我還行吧，就是熟了之後話有點多。

要不……來點消「炎」葯？

E

我

？？？？？？？？？

大家放心，該作者還活著。（圍笑）

本文是物種日曆第4年的第218篇文章，來自物種日曆作者@李子。

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