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超10億美元砸入「AI+新葯研發」,葯企巨頭圖什麼?

福利來啦

影視作品或許能促使製藥商重新考慮定價,影響進口藥物稅率,推動國內醫保改革,但對於新葯的研發卻無能為力。平常人可能難以體味等待藥物的絕望,唯有局中人才能體會其中的心酸。

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據2017年的評估顯示,一款藥物上市的成本高達30億美元,而藥物的研發時間至少也需要5年。

一般情況下,企業研發的十種藥物僅一種能成功上市。這種高成本低成功率的投資阻礙了新葯的研發,也抬高了新葯研發的門檻。

一直以來,眾多學者在為了改變藥物研發的窘境而不懈努力,但新葯研發速度提升緩慢。現在,AI技術的不斷發展似乎為新葯研髮帶了新的方向,或許可以改變這一暗淡的現狀。

大型葯企融合科技公司加速研發

近年來,眾多大型葯企通過併購、戰略合作等方式將製藥軌道引入智能化。一家企業採取合作可能是出於偶然,而眾多葯企紛紛行動則可見一斑。

由於人工智慧的能力嚴重依賴於數據質量,眾多大葯企能夠從其龐大的資料庫中整理出有效的化合物、病毒、臨床實驗等信息。對這些珍貴的數據進行整理,進而湧現新知識,是他們急切的尋求科技公司合作的動力之一。

2015年,默沙東與美國的Atomwise合作,其開創性的AtomNet技術平台能像人類藥物化學家一般邏輯思考,它每天使用強大的深度學習演算法和超級計算機工具分析數百萬的潛在療法,從而加快藥物研發進程。主要針對的是新葯的有效性和安全性預測。

2016年11月,BenevolentAI與強生達成合作,強生把一些尚處於試驗中的小分子化合物轉交給了BenevolentAI,進行新葯開發。

BenevolentAI的技術平台利用人工智慧技術,從這些散亂無章的海量信息中提取出能夠推動藥物研發的知識,提出新的可以被驗證的假設,從而加速藥物研發的過程。

2017年5月,據GEN網站報道,賽諾菲與Exscientia簽訂了一項潛在價值為2.5億歐元(約2.76億美元)的合作和許可交易。這一交易旨在開發針對代謝疾病的雙特異性小分子藥物。

2017年6月,Numerate公司與武田葯業正式簽約,就使用Numerate公司的人工智慧技術(artificial intelligence, AI)尋找腫瘤學、胃腸病學和中樞神經系統疾病的小分子藥物展開合作。

2017年7月,大型葯企葛蘭素史克日前宣布,與英國AI企業Exscientia達成約4300萬美元的交易。Exscientia會使用其人工智慧平台,協助葛蘭素史克藥廠進行10款藥品研發。

2017年,阿斯利康與Berg Health簽署合作協議,利用Berg的AI平台發現帕金森等神經類疾病的新靶點。同時,2018年阿斯利康宣布與阿里巴巴合作,利用人工智慧技術改善疾病診斷和治療。阿斯利康內部也在嘗試開發藥物自動化發現平台。

Exscientia將負責所有化合物設計,賽諾菲提供化學合成。此外,賽諾菲保留了許可「相關化合物」的選擇權,將承擔未來的臨床前和臨床開發。

Exscientia將獲得用於鑒定「靶點對」以及優先候選藥物的研究經費,並有資格獲得未來非臨床、臨床以及銷售相關的里程碑付款。

IBM Watson與輝瑞達成了一項新協議,會將前者的超級計算能力用於癌症藥物研發。

輝瑞將用上Watson for DrugDiscovery的機器學習、自然語言處理及其它認知推理能力,用於免疫腫瘤學(Immuno-oncology)中的新藥物識別,聯合療法和患者選擇策略。

人工智慧如何為新葯研髮帶來便利

從新葯研發的流程入手,「AI+新葯」主要可以從一下幾個角度出發提高新葯研發效率。

1、AI用於篩選生物標記物或靶點

以生物標記物或靶點作為「AI+新葯」應用方向的企業數量最多,也是大葯企的重點研究方向之一。

以Numedii為例,研究人員通過AI對上億個經過標準化注釋的生物學、藥理學和臨床數據進行分析,以獲得候選藥物和生物標記物。

最近的研究顯示NuMedii的技術找到的抗抑鬱葯在小細胞肺癌試驗模型中有效。一旦找到新適應症和在適當的臨床前模型中得到證實,NuMedii還將就藥物的新用途做製劑和給葯的設計優化,來推進項目進入早期臨床階段。

2、AI用於構建新型藥物分子

用AI構建新型藥物分子存在一定難度,不同的企業構造藥物的目的不同。一些企業嘗試用AI技術幫助尋找某一藥物不受專利保護的相似的化學結構,加速仿製葯的研發,而Insillico Medicine研究靶標生物大分子的結構來進行藥物分子設計。

該公司的GANs平台通過使用兩個競爭神經網路模型,創建不同於真實數據的新數據,從而訓練心得分子結構的方法,大幅減少尋找潛在藥物特性物質的時間和成本。

3、AI用於新葯有效性、毒副作用測試

此類公司為製藥公司、創業公司和研究機構提供候選藥物預測服務。Molplex公司研發了AI技術平台Optiplex,從大數據中提取疾病和化合物之間的聯繫,預測潛在藥物的有效性和毒副作用,幫助選擇最佳的候選藥物。美國的Atomwise曾僅用一周的時間模擬出兩種化合物用於埃博拉病毒治療。

4、AI用於藥物挖掘

藥物挖掘的方式多種多樣,其核心是運用NLP演算法對海量的化學庫、醫學資料庫和常規途徑發表的科學論文進行掃描,識別新穎藥物、藥物基因和其他與治療有關的聯結,尋找潛在的藥物新分子。

BenevolentAI通過深度學習和自然語言處理理解和分析大量的生物科學信—專利,基因組數據,生物醫學期刊,和資料庫每天上傳的10,000多份出版物,現已獲得了一定數量的臨床階段的新藥物,以及相關專利的獨家許可證。

5、AI用於基因分析

對於單一結構、海量的基因數據,AI能夠有效的從數據中挖掘到有價值的信息,這是人類所無法做到的。

Engine Biosciences利用人工智慧了解並測試基因的相互作用,分析產生的數據,破譯複雜生物網路,測試針對這些相互作用的療法,對精準醫學應用進行分析與預測。Envisagenics通過AI幫助研究人員確定受到選擇性剪接(包括癌症和遺傳疾病中發現的)錯誤影響的基因。

6、AI用於新型藥物靶點和組合療法

Watson旨在幫助生命科學家發現新的藥物靶點和替代性藥物。可以幫助研究人員查看不同的數據集,通過動態可視化來發現藥物與疾病的新聯繫。

將Watson的超級計算能力用於其研發新型抗癌藥中,分析大量公開的可用數據以及公司自己的數據,不斷假設藥物靶點,然後實時交互得到有證據的結果。

主要用於免疫腫瘤領域新藥物靶點的發現,組合療法的研究,及患者的治療策略。IBM Watson Health和輝瑞簽署協議來加快研發新型抗癌藥,已有化合物在臨床實驗階段用於帕金森症的治療。

7、AI加速臨床試驗

臨床試驗作為新葯研發的最後一階段,難度相對較小,但如果能加速臨床實驗過程,同樣可以加速新葯研發進度。為此一些AI公司選擇了臨床實驗為突破點進行優化設計,如零氪科技就利用於大數據整合患者資料,加速臨床試驗尋找患者這一流程。

對整個研發流程進行成本控制

如果說加速研發是新葯研發的軀幹,那麼成本控制則新葯研發的血液。

新葯研發是一個漫長,昂貴和帶有偶然性的過程。上千個化合物要歷經一系列驗證,到最後或許可能只有一個是有效藥物。

根據Tufts藥物研發中心統計,每個新葯研發成本大約25.58億美元,周期大概十年,其中6-7年都是臨床試驗階段,只有12%的藥物可以通過臨床驗證。

另一方面,即使已經進入市場的藥物也將面臨仿製葯或新其他企業新葯的競爭。默沙東在2016年推出的健愈得子用作一種常見肺癌類型的首先治療方案時擁有顯著的療效,其銷售量在2017年大概增長了兩倍,但隨後羅氏製藥和阿斯利康也紛紛推出自己的免疫腫瘤類藥物,默沙東將再次面臨嚴峻的挑戰。

任何加速新葯研發的手段都可以極大的刺激新葯研發市場,研發周期的縮短將節省大量研發成本,同時加速產品迭代,新葯市場將更具可替代性,競爭也會更加激烈。消費者可以從中收益,企業也不再像過去那樣進行孤注一擲的投資。

我們可以從藥物的整個研發過程中探索AI降低新葯研發成本的途徑。

1、藥物的發現

藥物化合物在考慮參數的情況下存在1060種可能,目前最高通量的篩選技術每天可以篩選106個分子。人工智慧在這一階段可以通過不同的形式對分子進行篩選,以提高篩選速度。

德國明斯特大學有機化學家和人工智慧研究員Marwin Segler以及他的同事開發了一款新AI工具,使用深度學習神經網路來吸收所有已知的約1240萬種單步有機化學反應,這使它能夠預測在任何單一步驟中可以使用的化學反應。

工具重複應用這些神經網路來規劃多步驟合成,解構所需的分子,直到它最終得到可用的啟動試劑。通過這種方式AI能夠加速逆解構的進程,節省大量的時間,自然也節約了大量成本。

2、臨床前研究

AI通過對大量數據、文獻的分析可以很好的改善原材料合成研發,升級的工藝可以減少後續實驗的次數,有時還能降低原料成本。

在獲得葯代動力學數據後,AI可以更精確的指導臨床研究,指導臨床時給葯的頻率和劑量。

雖然研究人員更追求毒理研究的速度而非常成本,不少AI企業仍可通過預測毒副作用作用以減少實驗次數。

3、臨床試驗

不同的AI所面向的臨床時期不同,但其根本目的是縮短臨床試驗周期在AI指導下的臨床設計更加客觀準確。一些AI公司可以通過演算法從資料庫中尋找細節相符的患者,準確的匹配率將降低臨床測試的時間,從而減少臨床實驗中的人力成本。

2007年至2016年臨床試驗數量

超過20家初創公司加入戰局

在2017年動脈網對「AI+新葯研發」的初創企業盤點中,國內相關企業僅晶泰科技一家。一年過去後,國內國外都發生了眾多變化,如今的「AI+新葯研發」已經形成一種全新的格局,各個初創企業的方向覆蓋了上述的所有領域。

相比於2017年,國內在2018年新增了智藥科技、深度智耀、AccutarBio、零氪科技四家企業利用AI技術深入藥物研發,表格之外仍有不少葯企正在開放針對性的深度學習演算法。

從資金流入來看,截止2017年6月,動脈網統計的14家「AI+新葯」企業總計獲得融資2.7682億美元,截止2018年7月,新流入的資金超過6億美元,超過過去14家公司融資數目總和,出現井噴式增長。

而打上「AI+新葯」標籤的公司已達40餘家,隨著人工智慧技術的不斷發展,若初始投資有所成效,資金將會以數倍的方式流入。

從表格中可以看到,在上次盤點(2017年6月)的基礎上,共22家公司獲得新的融資,部分公司如Berkeley Lights C輪融資達5650萬美元,Datavant融資4050萬美元,Recursion Pharmaceuticals融資6000萬美元,Nimbus Therapeutics融資6500萬美元,BenevolentAI則獲最多的11.5億美元融資。

這些AI+新葯的公司分布以英美為主,其次是中國(5家)和加拿大(3家),新加坡、韓國、德國均有一家公司。

五家國內企業都在如何運用AI參與新葯研發

1、晶泰科技

晶泰科技是第一家由谷歌與騰訊兩大科技巨頭共同投資的AI公司,也是國內首家與世界頂級葯企宣布戰略合作的AI藥物演算法公司。

公司將量子物理、人工智慧與超大規模雲計算相結合,突破性地實現對小分子藥物重要特性的快速、準確預測,在藥物設計和藥物固相篩選等領域擁有多項行業領先的技術。

具體而言,晶泰科技從藥物結晶的預測切入,將技術運用於計算一些傳統上極大依賴實驗試錯的藥物研發步驟,用極度精確、快速的演算法預測到結果,幫助葯企提高研發效率、成功率、降低風險,最終加速藥物研發。

2、深度智耀

深度智耀於7月25日宣布已開發出新一代的人工智慧藥物合成系統,這一內部代號為「菩提」的系統通過大量學習公開的專利和論文資料庫,目前已經能大幅提高化學家的工作效率:輸入一個化學結構式,系統可以瞬間推送數條優化的合成路線。

公司接下來會繼續加大研發投入,將反應條件和工藝指標構建入系統模型,並且進行訓練優化。人工智慧化學合成系統不僅可以用於藥物研發,並且也可以廣泛的用於日化、新材料、能源等其他合成領域。

3、智藥科技

智藥科技在研的人工智慧產品涵蓋了從藥物發現(Drug Discovery)到臨床試驗(Clinical Trial)的各個階段,希望通過對研發各環節效率的提升,系統性、全局性地提高新葯研發成功率,從而降低研發成本。

智藥科技開發的虛擬藥物篩選分子對接工具KangDock,在測試數據集上的預測準確度(AUC)已經達到了93%,超出美國獨角獸公司AtomWise公司同類產品AtomNet近4個百分點。應用這一技術,有望為製藥業節約數億美金研發經費。

7月6日,智藥科技獲青松基金近千萬天使輪投資,這些資金將加速其業務發展。

4、AccutarBio

AccutarBio的方向是通過AI技術輔助藥物分子設計及提高篩選藥物的準確性和消息。迄今為止,AccutarBio已經利用人工智慧方法基於蛋白晶體學數據進行藥物設計,並在美國申請2項專利;下一階段的任務主要是打造一個AI演算法平台,如果這個研究進入到臨床應用,新葯開發的前期海量篩選和粗選的階段會大大縮短。

5、零氪科技

零氪科技是一家腫瘤大數據解決方案提供商,通過臨床數據融合系統,幫助醫院和科室建立結構化病歷資料庫,提高診斷、隨訪、科研等各環節的效率,同時建立了結構化電子病歷,覆蓋3000餘種疾病,幫助醫生進行臨床研究和決策。

在眾多數據的支撐下,零氪科技可以運用其AI系統幫助醫生尋找臨床試驗需要的患者,從臨床試驗這一環節入手加快新葯研發。

AI建立在人類對分子的認識基礎之上

眾多企業的參與或許給眾人打了一陣強心劑,但英國謝菲爾德大學的神經科學家查理德米德警告到:「我們連對一個細胞進行建模都還做不到。我們的模型是不完整的。

實際上,即使是單一的蛋白質模型也還不完整,這意味著科學尚不能預測某種藥物分子是否會讓一個將與特定蛋白質相互作用的分子成為更好的藥物,」大多數已知的蛋白質結構都是在蛋白質分子的結晶狀態下測定的,此時其結構被化學鍵網路固定。

在現實中,蛋白質是靈活的,研發人員可以仿製出其大致結構,但難以複製化學鍵使蛋白質達到預定的效果。

2015年12月,Zuckerberg夫婦創立了Chan Zuckerberg Initiative,並向該組織投資30億美元,募集了一支「夢之隊」,共同推動基礎科學研究。

這一組織決定支持一項有能力在未來顛覆醫學領域的基礎科學項目——繪製人類細胞圖譜(HCA)。這個項目旨在細緻描述人體中每個細胞(包括細胞類型、數量、定位、關係和分子組成),作為促進生物醫學科學發展的參考地圖。

這一項目同樣也在為AI技術設置道標,我們需要在分子水平上更深入的了解細胞才能為AI的運算制定規則。

AI能否顛覆新葯研發,鮮有的成功還不足以形成潮流。不過一年太短,光明的未來還需要各位耐心等待。


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