菠蘿：「餓死癌細胞」的靶向新葯，到底該怎麼選？
（一）
由於
吸煙，超重，家族史，污染食物等因素，
中國的腎癌發病增速居全球之首。經常有讀者讓寫腎癌科普，今天就簡單
介紹一下它的主流治療藥物，它們是很特別的一類藥物。
中國每年腎癌新診斷患者大約5萬人，占成人惡性腫瘤的大約3%。早期腎癌治療效果相對較好，治癒者不在少數。中國面臨最大的問題，是
其中有40%左右發現就是晚期
，已經轉移，因此失去單純用手術根治的時機，而化療和放療對腎癌的治療效果均不理想。咋辦呢？
很長一段時間，細胞因子療法（包括干擾素-α和白介素-2）是一線標準治療方案。這倆細胞因子的主要作用是激活免疫系統，從而對抗癌症。但它們有倆大問題，第一，響應率很低，只有很小部分患者腫瘤會顯著縮小，第二，都有很明顯的副作用。總之，
細胞因子療法不太給力，使用受到很大限制
。
這樣的狀態維持了很多年，
直到最近新型靶向藥物和免疫藥物出現
。這讓晚期腎癌的治療有了明顯進步，患者的生存期和生活質量都得到了明顯提高。目前，這類藥物已經取代了細胞因子療法，成為優先選擇的一線療法。
我們今天主要談靶向藥物，尤其是
中國能買到的靶向藥物
。
目前在中國獲批上市的腎癌靶向藥包括培唑帕尼，舒尼替尼、索拉非尼、依維莫司，阿昔替尼等。其中培唑帕尼，舒尼替尼，索拉非尼三個藥物被批准用於一線治療。
這三個藥物都是屬於抗血管生成的
多靶點型靶向葯
。它們的作用機理，用目前流行的話說，就是「餓死癌細胞」
。
抗血管生成藥物為何有效？是如何餓死癌細胞的呢？這三個葯餓死癌細胞的效果是否有不同呢？
今天就來回答這些問題。
（二）
我們都知道，腫瘤細胞是生長很快的。正常細胞也好，腫瘤細胞也好，要快速生長並不容易，因為這過程需要大量的養料，包括氧氣，葡萄糖，蛋白質等等。養料哪裡來呢？和身體其它器官一樣，主要來自血液循環。
因此，伴隨著腫瘤生長，就必須不斷有新的血管生成，把氧氣，養料等必備資源源源不斷地輸送到腫瘤組織。如果沒有足夠的新血管生成，腫瘤細胞就無法持續快速生長。
（圖：腫瘤生長需要新血管生成）
新血管生成是一個複雜的生物學過程，依賴的是一系列蛋白組成的信號通路。其中最重要的蛋白，包括血管內皮生長因子受體（VEGFR），血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，等等。
腎癌中使用的抗血管生成靶向藥物，比如培唑帕尼和舒尼替尼，就是通過特異地結合VEGFR和PDGFR等蛋白，從而阻斷它的信號，阻止血管生成，讓腫瘤無法獲取充足養料，從而達到控制腫瘤生長的效果。這就是所謂的「餓死癌細胞」。
（三）
培唑帕尼，舒尼替尼，索拉非尼這三個腎癌一線藥物應該怎麼選呢？下面稍微分析一下。
索拉非尼是首個進入中國的腎癌靶向藥物。在國際臨床試驗中，索拉非尼一線治療腎癌中位無進展生存期為5.7個月，與對照組的干擾素效果類似（5.6個月）。它和後面出現的靶向藥物相比，療效看起來沒有優勢，但副作用更加明顯，目前國際指南已經不推薦一線使用。
舒尼替尼的出現算是腎癌治療的一個突破。
國際3期臨床試驗顯示，舒尼替尼的中位無進展生存期是11個月，而干擾素只有5個月。
目前，舒尼替尼是國內外指南一致推薦的晚期腎癌一線治療用藥。但它用於亞洲人群的時候出現血小板減少等副作用比例較高，很多患者需要減量或停葯，影響了生活質量和依從性。
培唑帕尼是三個藥物中最新的，去年2月才剛剛在中國獲批上市。
它和舒尼替尼作用機理和療效整體很類似，患者的無進展生存和總生存數據都差不多。但和舒尼替尼相比，培唑帕尼又有一點進步。關於培唑帕尼與舒尼替尼對比的大型臨床研究（代號為COMPARZ）被發表在頂尖的《新英格蘭醫學雜誌》上。
整理一下這篇論文和其它相關論文，可以得到下面一些結論：
1：兩個葯整體很相似，生存數據接近，沒有統計學差異。
2：培唑帕尼在使用上有一些獨到的優勢。
? 腫瘤顯著縮小比例最高，培唑帕尼是32%，舒尼替尼是25%，當然，這倆都完爆干擾素（僅有6%）。如果能用在新輔助治療，這能增加後續手術治療的可能，增加患者治療效果和信心。
? 疲乏、手足綜合征和血小板減少等副作用更少，患者的生活質量評分更高。2014年有人對醫生和患者進行了調研，發現多數患者因為能獲得更好的生活質量而選擇培唑帕尼。索拉非尼副作用最強，歐美已經不用於一線治療。
? 培唑帕尼使用更方便，因為可以連續口服給葯，而舒尼替尼是4-2方案（服藥4周，停葯2周），這點加上副作用的差異，患者通常使用培唑帕尼的依從性更好些。
為什麼培唑帕尼的療效和副作用會不同呢？
主要是從藥理來講，因為這三個葯雖然類似，但靶點不是完全一樣，而且對各個靶點的抑製程度也不太一樣。相比而言，這三個葯之中，培唑帕尼對目標靶點（VEGFR和PDGFR）抑制比較強，同時對非目標靶點抑制比較少，尤其是FLT3，所以體現在臨床上療效不錯，不良反應更少。
（三）
最後再討論三點：
首先，腎癌也進入了精準醫療模式，並不是所有腎癌患者使用抗血管生成藥物後效果都一樣。
根據2009年的一項重要研究，腎癌患者可以根據多項臨床指標，分為低危組，中危組和高危組，這可以預測他們使用抗血管生成靶向葯後的療效。
比如， 2016年西班牙的真實世界數據顯示，
低危患者使用培唑帕尼後，中位無進展生存達到32.4個月！
低危和中危人群佔了腎癌患者的大多數，用藥後可能長期生存。類似的研究結果也在韓國被重複。（具體怎麼分組請諮詢臨床醫生，或閱讀參考文獻3-5）
其次，最近《我不是葯神》讓大家都關注起新葯的價格和可及性問題。幸運的是，
培唑帕尼（維全特）在中國是有患者援助項目的
，由中華慈善總會實施。
項目網址：https://gipap.org.cn
項目熱線：400-606-1386
有興趣的患者和家屬可以聯繫。
最後，簡單談一談最新的免疫療法。
在歐美，
PD-1免疫藥物已經上市用於治療腎癌，但它現在以二線治療為主
。高危人群，或者使用抗血管生成靶向藥物後出現耐葯的患者是需要認真考慮免疫療法的。到目前為止，免疫療法在中國還沒有被批准用於腎癌治療，我們也期待儘快看到更多在中國的臨床試驗結果，給患者更多的選擇。
靶向藥物越來越好，免疫藥物也出現曙光，尤其是伴隨著各種組合療法的嘗試，我相信腎癌患者的生存率和生活質量還會進一步提高。
把癌症變成慢性病，我們一起努力！
參考文獻：
1：Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
2：Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369:722-731
3：Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5794-9.
4：Clinical outcomes of the sequential use of pazopanib followed by everolimus for the treatment of metastatic renal cell carcinoma: A multicentre study in Korea. Can Urol Assoc J. 2018 Jan;12(1):E15-E20.
5：Validation of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) prognostic model for first-line pazopanib in metastatic renal carcinoma: the Spanish Oncologic Genitourinary Group (SOGUG) SPAZO study. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):706-11.
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Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97
Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.
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Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.
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