重磅！兩篇Nature共同揭示：新型肺細胞

生物探索

編者按

8月1日，《Nature》連發兩篇文章，同時揭示了一種新型肺細胞——「肺部離子細胞」（pulmonary ionocyte）。兩個不同的研究團隊利用單細胞RNA測序技術對人類以及小鼠的呼吸道細胞繪製了詳細的分子圖譜，從中發現了新的知識點。

肺部離子細胞（橙色）通過鄰近的上皮細胞（細胞核，青色）延伸至呼吸上皮層。這一新發現的細胞類型會高度表達CFTR，一種突變時與囊性纖維化有關的基因。（圖片來源：ANNA HUPALOWSKA, DANIEL MONTORO）

這兩份圍繞「呼吸上皮細胞」的最新研究揭示了數千個肺細胞的基因表達模式，從中挖掘出一種前所未知的新型肺細胞，即肺部離子細胞。更重要的是，這一新細胞會高度表達一種與囊性纖維化有關的突變基因——囊性纖維跨膜轉導調控因子CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）。

囊性纖維化是一種遺傳性外分泌腺疾病，主要影響胃腸道和呼吸系統。CFTR缺乏和缺陷容易導致粘液增厚、氣道堵塞和反覆感染。

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論文一

A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes

哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院（MGH）的肺內科醫生Jayaraj Rajagopal一直在研究肺再生，並希望通過單細胞測序分析肺幹細胞群的差異。他和Broad研究所的計算生物學家Aviv Regev團隊合作，共同鑒定了成年小鼠器官中數千個上皮細胞的轉錄圖譜。

研究團隊分析了兩種最常見的細胞類型：分泌細胞（club cells），分泌呼吸道粘液成分，包括抗菌分子以及免疫調控蛋白；纖毛細胞（ciliated cells），攜帶一種叫做纖毛的突出結構，負責清除粘液和碎片垃圾。此外，他們還分析了一些罕見、不常見的細胞類型，包括產生粘液蛋白的杯狀細胞（goblet cells）、扮演免疫感測器的簇狀細胞（tuft cells）、感知氧氣水平和傳遞信號的神經內分泌細胞（neuroendocrine cells）。

結果顯示，上皮細胞下層的基底細胞（basal cells）不僅僅直接生成分泌細胞，還會生成除了杯狀細胞以外的所有罕見細胞。他們發現，有幾組呼吸道細胞基因表達模式存在前所未知的基因表達差異，以及發現肺部新的結構和細胞分化的新途徑。他們還揭示了幾種新的細胞類型，並將其中一種命名為「肺部離子細胞」（pulmonary ionocyte）。

他們發現，這些肺部新細胞的基因表達模式類似於魚類和兩棲類的離子細胞，包括轉錄因子Foxi1的編碼基因。在魚類中，離子細胞通常負責調控動物組織與周圍水環境之間的鈉、氯和鈣離子交換，從而維持體液溶質濃度平衡。目前還不清楚在哺乳動物呼吸道中，肺離子細胞是否具有類似功能，即便細胞確實表達有多種離子運輸基因。

更重要的是，研究團隊發現，肺部離子細胞高度表達CFTR，而且是CFTR主要的來源。CFTR是一種有助於調控液體運輸和粘液濃度的膜蛋白。在小鼠和人類肺模型中，這類細胞可能在囊性纖維化中發揮作用。

「我們發現了很多改寫肺部生物學的新知識點。」 Rajagopal總結道。

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論文二

A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte

另一項研究由諾華公司的生物學家Aron Jaffe和哈佛大學系統生物學家Allon Klein合作完成。Allon Klein之前已經開發了一種單細胞RNA測序方法，Aron Jaffe將其描述為「一種完美的技術，可以在呼吸道上對各種上皮細胞進行全面的觀察和分析」。

他們對人類支氣管上皮細胞和小鼠氣管上皮細胞進行RNA測序。同樣，他們也發現了肺部離子細胞，以及在熟悉的細胞中發現新的基因表達模式。為了更好地了解離子細胞在囊性纖維化中可能的作用，研究團隊比較了人類和小鼠離子細胞中CFTR的表達模式。與其他研究結果一致的是，研究人員發現，肺離子細胞是人類和小鼠呼吸道中CFTR蛋白的主要來源。

「發現這一新型的罕見細胞類型，確實令人驚訝。CFTR已經被研究了很長一段時間，被認為在許多呼吸道細胞中廣泛表達。但是現在的結果表明，上皮細胞比之前認為的要複雜得多。」 Jaffe強調道。

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下一步

現在，研究團隊已經表明轉錄因子Foxi1是這些離子細胞轉錄程序的核心。下一步問題是：Foxi1是直接與CFTR基因相互作用，還是通過其他轉錄因子或其他蛋白調控CFTR基因表達？

除了研究離子細胞在肺功能中的潛在作用外，研究人員認為還可以進一步分析最新數據，特別是關於轉錄因子和細胞表面標記的編碼基因的表達細節。

責編：風鈴

End

參考資料：1）New Lung Cell Identified

2）Profile of an unknown airway cell

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