Nature子刊頒布CAR-T療法指南！關聯兒童急性淋巴細胞白血病

生物探索

編者按

去年8月，FDA批准CAR-T療法用於治療急性淋巴細胞白血病（ALL）。一年後，德克薩斯大學MD Anderson癌症中心聯合兒科急性肺損傷和膿毒症研究者網路（PALISI）的科學家們發布了關於兒童接受CAR-T細胞治療的全面共識指南。指南彙集頂級專家在識別治療相關毒性的早期跡象和癥狀方面吸取的經驗教訓，並詳細介紹了應對這些癥狀的方法。

8月6日，《Nature Reviews Clinical Oncology》雜誌以「Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy」為題在線發表了這一指南。

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一種起源於B系或T系淋巴祖細胞的腫瘤性疾病，原始細胞在骨髓異常增生和聚集並抑制正常造血，導致貧血、血小板減少和中性粒細胞減少；原始細胞也可侵及髓外組織，如腦膜、性腺，胸腺、肝、脾，或淋巴結等，引起相應病變。

CAR-T療法是在提取患者的T細胞後，通過基因改造，將一種特定蛋白（嵌合抗原受體，即CAR）裝入T細胞。經過改造的T細胞重新注入人體後，能夠特異性識別白血病細胞表面的抗原（CD19），並將其殺死。數據顯示，經過CAR-T臨床細胞免疫療法後ALL患者的成功率達到90%。目前正在進行的研究旨在擴大該療法在其他癌症中的應用。

圖片來源：CC0 Creative Commons

儘管CAR-T療法已經顯示出巨大的希望，然而最新指南通訊作者、MD Anderson兒科副教授Kris Mahadeo博士說:「CAR-T細胞治療與兒童和年輕人的顯著應答率相關，但是這種創新形式的細胞免疫療法容易引發獨特而嚴重的毒性反應，可導致快速的心肺和/或神經系統惡化。這種方法還需要多樣化、多學科團隊和相關臨床基礎設施的醫療警戒，以確保最佳的療效。」

Mahadeo補充道，隨著CAR-T細胞療法的應用越來越廣泛，治療指南、多學科人員的綜合培訓以及其他措施應該有助於對這種新療法可能產生的毒性進行適當的管理。

為此，MD Anderson的CAR-T細胞療法相關毒性 ( CARTOX )項目與PALISI及其造血幹細胞移植( HSCT )小組合作，為接受CAR-T細胞治療的兒童制定了綜合指南。該指南彙集了眾多領域的專家，包括兒科重症監護師、藥學專家、神經學專家和轉化免疫療法研究專家，提供了重要知識，旨在幫助改善患者的體驗和結果。

以下是指南部分內容：

(1)當風險評估和緩解策略（REMS）項目獲得FDA批準時，建議供應商遵守產品信息標籤和指南；

(2) 建議患者的選擇應基於FDA批准的適應症和關鍵研究中使用的標準，並且可根據每個新產品的新信息進行定製；

(3)同意應包括與白血病、淋巴衰竭、細胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）、橋接化療、重症監護支持(機械通氣、透析和肌力支持)和抗白細胞介素- 6（anti-IL-6 ）治療相關的風險和益處的描述；

(4)在適當情況下，建議徵求兒童的意見；應考慮適應年齡的預先指示，將兒童生活和心理服務納入討論可能會有所幫助；

(5)兒科患者可能需要白細胞分離導管來收集細胞。在兒科白細胞分離術中，建議密切監測低血壓、低鈣血症和導管相關疼痛，尤其是在無法描述癥狀的嬰兒和幼童中；

(6)建議選擇環磷醯胺-氟達拉濱（cyclophosphamide–fludarabine）方案治療淋巴衰竭，但出血性膀胱炎和/或以前對環磷醯胺方案產生耐藥性的除外；

(7)考慮到快速臨床惡化的可能性，如果CAR-T細胞治療是在門診環境下進行的，那麼在出現發燒和/或暗示CRS和/或CRES的癥狀時，建議為患者設置一個較低的入院門檻；

(8)根據已發表的CD19+複發和/或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的兒科和年輕成人患者的CAR-T藥物tisagenelecleucel的經驗，建議在輸注後住院至少3-7天；

(9)隨著臨床狀態的變化，建議每12小時或更頻繁地執行CRS和CAR T細胞相關腦病綜合征( CRES )分級(門診管理，考慮包括護理人員)；

(10)及時解決父母和/或照顧者的擔憂，因為CRS的早期癥狀或體征可能很微妙，最了解孩子的人會最清楚；

(11) 建議在CAR-T細胞注入後的前兩周內，如果患者發生以下4種癥狀或者體征，應該被懷疑是細胞因子釋放綜合征CRS：發燒≥8°C；低血壓（對於1-10歲患者，收縮壓＜（70+（2*年齡）mmHg）；對於10歲以上兒童患者，收縮壓低於90 mmHg）；基線改變和/或降低慢性抗高血壓藥物的要求；動脈氧飽和度小於90%；或者參照通用不良事件術語標準系統（CTCAE 5.0版本）所明確的器官毒性證據；

(12) 建議高度警惕竇性心動過速（sinus tachycardia），這是CRS的一個早期徵兆；

(13) 建議應用小兒急性呼吸窘迫綜合征作為CRS缺氧分級標準；

(14)建議兒童急性腎損傷可以依據CTCAE分級；

(15)建議兒童患者Tocilizumab用量：體重＜30kg，藥量為12mg/kg；體重≥30 kg，藥量為8 mg/kg；

(16)CAR-T相關的噬血細胞性網狀細胞增生症（HLH）以及巨噬細胞活化綜合征（MAS）已被證實可以通過抗IL-6治療、皮質類固醇解決；

(17)建議使用Cornell Assessment（CAPD）篩查患者的神志不清（或者CARTOX-10分級系統檢查12歲以上已有足夠認知能力的患者），檢查頻率為每24小時至少進行兩次；

(18)建議與重症監護室進行前瞻性的合作，以便準確地將細胞治療變數錄入CIBMTR登記處，同時將重症監護變數錄入相應的註冊中心；

(19)強烈支持考慮兒科患者的質量調整壽命年（QALYs），努力降低護理成本；

(20)建議CAR-T療法依據細胞治療認證基金會（FACT）免疫效應細胞認證，作為確保遵守質量標準的自願手段。

醫學博士Elizabeth Shpall說:「CARTOX負責監督對MD Anderson CAR-T細胞療法患者的護理，是首個獲得細胞療法認證基金會（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy ，FACT）認證的獨立免疫效應細胞療法項目。該項目為20多項主動免疫效應細胞研究方案和MD Anderson中心兩項認可的護理治療標準提供監督，無疑，這些新指南將成為CAR-T細胞患者護理的重要新模式。」

責編：浮蘇

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參考資料：1）Acute lymphoblastic leukemia: Comprehensive pediatric CAR-T guidelines developed

2）Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy

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