突發性聾神經修復治療
[關鍵詞]聽覺喪失，突發性（Hearing Loss，Sudden）；藥物療法（Drug Therapy）；糖皮質激素類（Glucocorticoids）；抗病毒藥（Antiviral Agents）；維生素B12（Vitamin B12）；Neurturin神經營養因子（Neurturin）
1 概述
突發性聾是指突然發生的無明顯誘因下出現的非波動性感音神經性聽力損失，多單側發病，偶有雙側同時或先後發病，為耳鼻咽喉科常見急症[1，2]。突發性聾的年發病率約為5～20/10萬人，秋季發生率較其他季節高。我國一項臨床流行病學研究發現，年齡較大者發病率較高，尤其在41～60歲年齡段多發，且該病發生有一定節律性，以晨起發病多見。隨著社會的進步，人們的生活節奏日益加快，面臨的競爭和生存壓力逐漸增大，突發性聾的發病呈逐年上升趨勢，且致聾後果較嚴重，因此越來越引起各國的廣泛關注[3～8]。
2 突發性聾的神經損傷機制
大部分突發性聾的病因尚不明確，目前研究表明各種病因導致內耳毛細胞功能障礙及內耳生理結構損傷是本病發生的重要機制[9，10]。病毒感染、內耳血液循環障礙、免疫因素、膜迷路破裂等多種病因均可導致螺旋神經節、耳蝸內神經元及聽毛細胞供血障礙、缺乏營養，從而出現Cortis器退化，耳蝸神經元喪失、毛細胞、樹突狀細胞、螺旋神經節細胞退化等病理學改變，阻礙聲音的感受與分析或影響聲音的傳遞，從而引起聽力減退或聽力喪失[11]。組織病理學研究證實，突發性聾患者顳骨中存在毛細胞及Cortis器支持細胞缺失、螺旋緣及耳蝸神經元萎縮、螺旋神經節細胞缺失或明顯退行性變化等[12，13]。動物實驗也證實，接種病毒後的動物出現急性聽力下降時，經病理學檢查發現動物存在Cortis器損害、蓋膜鬆弛及神經結構的改變[14]。
3 突發性聾的治療概況
近幾十年來，國內、外對突發性聾治療有大量的研究報道，對於是否需要採取治療措施還存在爭議。突發性聾在不採用任何治療措施的情況下有一定的自愈率。許多耳科專家認為對突發性聾不需給予特殊治療，適當休息便可自然恢復；不能自然恢復者即使用藥也不會有良好的效果。不同發病機制和類型的突發性聾有不同的自愈率，低頻下降型的自愈率明顯高於其他類型。突發性聾上升型和平坦型聽力曲線病例恢復率較高，但隨著年齡的增長，耳蝸功能反應和毛細胞恢復能力逐漸減弱，耳聾自愈者明顯減少。而對於聽力損失嚴重，聽力曲線為下降型的突發性聾患者，恢復明顯較差。一項回顧性研究發現在發病早期，合理、有效的聯合用藥可以取得良好的療效。而且由於近年突發性聾發病常伴循環穩態事件的發生，在現有條件下，臨床治療中不主張待其自然恢復[15～17]。
目前突發性聾的常規治療方法主要是糖皮質激素、抗病毒、改善血液循環、神經營養修復等全身給葯的方法[18]。突發性聾聽力損失主要源自耳蝸毛細胞和/或螺旋神經元的損傷和退化，而哺乳動物螺旋神經元的再生能力非常低，因此在突發性聾發病早期採用神經營養和促進神經修復的藥物，保護和修復受損螺旋神經元，防止其退化，以維持其正常生理功能，對於儘早恢復聽力有關鍵的作用[19]。
4 突發性聾的營養和修復神經治療
由於營養和修復神經在突發性聾治療過程中有重要的地位，因此，目前針對突發性聾的治療大多採取糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）、抗病毒藥物（如阿昔洛韋、伐昔洛韋等）、改善微循環藥物（如金納多、前列腺素類等）加神經營養修復藥物（如甲鈷胺）等為基礎的聯合用藥方案[15～18]。
動物實驗研究表明螺旋神經節細胞的退化至少有部分原因是由於缺少了由毛細胞產生並逆向傳輸至螺旋神經節細胞的神經營養因子[20～22]。聽覺系統始終需要神經營養因子的支持。通過營養神經的方法，可以明顯減輕缺血再灌注等所導致的耳蝸毛細胞損害，對螺旋神經節損傷也具有保護作用。局部應用營養神經的藥物，能阻止哺乳動物毛細胞受損後所常見的螺旋神經節細胞蛻變，而且採取神經營養修復治療的最佳時機在耳聾的早期。
根據目前內耳疾病神經營養治療的研究現狀，在臨床上，發病早期就開始採用維生素B12等神經營養和促進神經修復的藥物，可有效保護聽神經和促進損傷神經的修復，同時聯合糖皮質激素、抗病毒藥物、改善血液循環藥物等治療突發性聾，取得了一定的臨床效果。
維生素B12及其衍生物是臨床上最常用於治療突發性聾的神經營養修復藥物，也是治療突發性聾的基礎藥物之一，甲鈷胺因其獨特的神經營養和修復作用而成為該類藥物的代表性藥物。甲鈷胺主要存在於生物體血液、脊髓中，可直接轉運入神經細胞，是高半胱氨酸甲基轉移酶的重要輔酶，直接參与蛋氨酸循環，增強神經細胞內核酸和蛋白質的合成。此外，甲鈷胺還能幫助神經細胞從腦磷脂合成卵磷脂，從而修復損傷的神經纖維。與其他維生素B12類藥物相比，甲鈷胺對神經組織具有更好的傳遞性[23～25]。動物實驗和臨床研究均證實甲鈷胺對損傷神經的修復和神經保護方面有確切的效果，未觀察到明顯的不良反應，並且其作用效果優於其他維生素B12類藥物[26～40]。
甲鈷胺主要通過全面營養包括螺旋神經節及耳蝸內神經元在內的聽神經細胞等作用，減輕及部分逆轉包括中毒、代謝、創傷和缺血在內的多種因素引起的聽覺神經系統損傷。甲鈷胺還可促進耳蝸Cortis器及受損區域變性神經節纖維的再生、修復，改善軸索的轉運及突觸傳遞的恢復，明顯改善神經傳導；促使耳蝸血管紋Na+，K+-ATP酶激活，幫助產生正常量的內淋巴，改善代謝障礙，使耳蝸電流恢復正常，恢復神經麻痹。甲鈷胺還能促進正紅血母細胞的成熟、分裂，改善貧血血象，增加紅細胞的產生，進一步改善耳蝸局部內循環，為即將受損或己受損傷的螺旋神經節、耳蝸內神經元或已受損傷變性的毛細胞修復創造有利環境。此外，甲鈷胺在提高聽覺神經細胞膜的合成方面也有一定的作用[41]。
Onishi和Ito[42]採用統計學方法，分析了日本關東遞信醫院治療102例突發性聾的治療情況，評價甲鈷胺用於突發性聾的療效情況。甲鈷胺組採用靜脈滴注方式治療，一次1000 μ g，一日2次，早晚給葯，使甲鈷胺血清濃度能維持在高的水平，以獲得足夠療效。甲鈷胺組和非甲鈷胺組聽力恢復類型有差別，低頻率範圍（250 Hz和500 Hz）甲鈷胺組聽力改善30 dB以上的患者數大於非甲鈷胺組，兩者差異有顯著性意義。在1000 Hz水平，甲鈷胺組的聽力改善30 dB以上的患者數也大於非甲鈷胺組，在2000 Hz及以上水平，兩組之間差別無顯著性意義（表1）。根據變異因素分層後的數據用Wilcoxon二樣本檢驗統計分析組內比較，在發病至首診4～7 d，聽力水平在55～90 dB範圍的病例中，甲鈷胺組聽力改善率比非甲鈷胺組高。非甲鈷胺組40～59歲患者聽力改善率隨年齡增長而下降；而甲鈷胺組在該年齡段中仍維持高改善率在70%以上的水平（表2）。突發性聾在起病後4～7 d內得到治療的聽力改善率最高，在起病後8 d或更長時間，聽力改善率下降，但甲鈷胺組仍比非甲鈷胺組高約20%。表明患者在起病一周內靜脈滴注甲鈷胺在低頻有改善聽力30 dB的很大機會（表3）。此外，甲鈷胺組中首診聽力呈全聾患者治療後均有不同程度的改善，聽力改善主要在低頻。非甲鈷胺組中全聾患者治療後雖然也有改善，但其聽力在高頻下降。
已有實驗和臨床研究表明甲鈷胺促進神經修復的作用與使用劑量呈正相關，增加甲鈷胺劑量及延長甲鈷胺使用時間均顯示出更好的治療作用[32，37]。口服甲鈷胺後需要較長時間才能增加甲鈷胺血清濃度，因此在突發性聾急性期為達到甲鈷胺高血清濃度，採用靜脈滴注方式給葯是很有必要的。
國內相關臨床研究報道[41，43～45]也證實了以甲鈷胺作為神經營養修復的基礎藥物用於突發性聾治療有確切的療效。這些研究報道未觀察到甲鈷胺有明顯的不良反應，因此臨床應用甲鈷胺有很好的安全性。突發性聾還常伴發耳鳴、眩暈等耳科常見癥狀。研究表明耳鳴和眩暈等癥狀的發生與內耳神經變性、前庭神經損傷等有關[46～48]。多項臨床研究提示甲鈷胺用於治療耳鳴和眩暈，通過營養和修復神經，改善神經功能，對癥狀的改善有良好效果[48～50]。有研究發現對於突發性聾急性期患者的耳鳴等癥狀，甲鈷胺的治療效果較好，而對於非急性期的患者效果較差[51]。因此，突發性聾發病早期就開始採用甲鈷胺治療，除了可改善聽力，還可有效的改善耳鳴和眩暈等伴發癥狀。
由於甲鈷胺是直接參与蛋氨酸循環的維生素B12依賴性甲基轉移酶的輔酶，而且主要存在於生物體血液、脊髓中，可直接轉運入神經細胞，因此甲鈷胺在神經損傷修復方面的作用強於維生素B12和包括腺苷鈷胺在內的其他維生素B12類似物。在甲鈷胺和腺苷鈷胺用於神經修復治療的臨床對照研究中[52～55]，甲鈷胺在改善神經癥狀和修復受損神經方面的作用強於腺苷鈷胺。
5 展望
對可直接營養和防止螺旋神經元退化的神經營養因子的研究已廣泛開展，但仍然處於初步階段，藥物劑量、給藥方法、治療療程和藥物不良反應等都需要通過動物實驗和臨床試驗進一步研究確定，因此神經營養因子直接用於臨床治療的證據還不足。以甲鈷胺為代表的傳統營養和修復神經藥物因其安全性和有效性得到廣泛的臨床應用證實而常作為周圍神經病變治療藥物。甲鈷胺作為直接參与蛋氨酸合成的輔酶，對神經細胞內合成軸突的結構蛋白至關重要，從而說明了甲鈷胺治療突發性突聾內耳神經損傷有確切的理論依據。臨床上，甲鈷胺對突發性聾具有一定療效，能提高部分患者的聽力及改善部分患者的耳鳴和眩暈等臨床癥狀，無明顯不良反應。甲鈷胺與其他改善內耳微循環藥物、糖皮質激素、抗病毒藥物等聯用治療突發性聾，能在改善內耳血液循環的同時，促進神經組織的穩定性和神經細胞的修復和再生，有一定的臨床意義，因此甲鈷胺可作為基礎性神經修復藥物用於突發性聾的治療。
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龔樹生
首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室（首都醫科大學），北京 100730
湖北人，主任醫師，教授，博士研究生導師，從事耳科學臨床與基礎研究工作。
文章發表於《中國醫學文摘耳鼻咽喉科學》2014年第4期
