三軍醫大梅峰組報道髓鞘形成調控突觸發育的新機制

責編丨迦 漵

髓鞘（Myelin）。圖片來源於：https://www.baptistjax.com

髓鞘（Myelin）是中樞神經系統少突膠質細胞（Oligodendrocyte, OL）的突起反覆包繞神經軸突形成的同心圓狀多層細胞膜結構。已知髓鞘能夠絕緣軸突，保證神經衝動的快速、準確傳遞，同時也能為軸突提供能量支持【1】。中樞神經系統髓鞘發育具有特徵性的時空特異性，也就是按照特定順序的在不同區域形成髓鞘，但這種生物學現象的意義並不清楚。

人的髓鞘形成大約從第四個孕期（孕32周）開始，一直持續到青春期；這一時期也正是突觸大量形成、神經環路建立和功能形成的關鍵時間。在一些神經系統發育異常的疾病中，髓鞘發育不良和神經功能異常常同時出現。如：新生兒腦白質損害（White Matter Injury,WMI）是高發於早產兒的一種腦損傷，據統計在中國每年大約5-10萬名新生兒被診斷為WMI，這些患者可出現不同程度的，可能持續終生的神經功能障礙，如：運動功能障礙、感覺功能障礙及認知和學習功能障礙等。病理學檢查也證實在WMI患者腦白質也出現顯著的髓鞘發育不良。那麼髓鞘發育是否參與調控了神經功能的發育？如果促進髓鞘形成是否能夠改善神經功能障礙？認識這一問題不僅可深入認識髓鞘發育時空特異性的意義，更重要的是為髓鞘發育不良相關疾病提供新的治療思路和可行的治療策略。

陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）梅峰教授實驗室，聚焦髓鞘發育的分子調控機制，在髓鞘發育和再生調控方面開展了大量研究。 8月3日，梅峰教授實驗室與肖嵐教授實驗室以及美國UCSFJonah R. Chan教授聯合在Neuron在線發表了題為Enhancing oligodendrocyte myelination rescues synaptic loss and improves functional recovery after chronic hypoxia的研究論文。文章採用新生小鼠缺氧模型（模擬新生兒早產），結合多種條件敲除小鼠模型，少突膠質細胞特異性調控髓鞘形成，證明中樞神經系統的髓鞘發育不良可抑制突觸形成，從而導致神經功能障礙；而促進髓鞘形成可以改善缺氧小鼠突觸發育和神經傳導功能。該論文的發表，將為促髓鞘形成的臨床治療提供有力的實驗證據。

目前認為，缺氧是新生兒白質病變的最常見致病因素。本文通過建立慢性缺氧模型模擬新生兒腦白質損傷，作者通過免疫熒光染色、透射電鏡、電生理路等手段發現在缺氧小鼠中，的確存在了髓鞘形成減少、突觸發育不良、神經傳導功能障礙以及遠期協調功能障礙。

為進一步探究髓鞘形成減少和突觸發育以及遠期神經功能障礙的關係，研究人員使用CNP-Cre; Olig2 fl/fl條件敲基因小鼠，在該小鼠模型中，僅敲除少突膠質細胞的轉錄因子Olig2，引起髓鞘發育不良，模擬缺氧引起的髓鞘發育不良過程【2】。結果發現，髓鞘發育不良直接導致了突觸發育相關標誌物表達的下調，突觸功能障礙以及遠期的神經功能障礙，證明：髓鞘發育是突觸和神經功能發育的必要條件之一。

研究人員進一步探討在缺氧小鼠中促進髓鞘形成是否會改善其突觸發育以及神經功能。在前期研究中，發現膽鹼能受體1（M1R）具有負向調節髓鞘形成的作用，敲除少突膠質細胞的M1R可以促進髓鞘形成【3】。研究者在NG2-CreErt；M1R fl/fl缺氧小鼠中，誘導敲除M1R，發現促進髓鞘形成，可以改善缺氧小鼠的突觸發育、神經傳導功能以及遠期神經功能障礙。此外，採用前期鑒定的兩個可以促進髓鞘形成的藥物，Clemastine和 (±)U50488【4，5】。同樣在缺氧過程，分別使用這兩種化合物處理小鼠，促進髓鞘發育。結果研究者發現藥物治療不但改善缺氧小鼠的髓鞘形成，並促進了突觸發育以及遠期神經功能。此外，在損傷發生後即缺氧完成後給予化合物處理也出現類似效應。值得一提的是，Clemastine不僅是FDA批准的藥物，最近二期臨床試驗證明Clemastine 可以促進多發性硬化患者的髓鞘形成，並改善神經功能【6】。

綜上，該研究證實了缺氧的新生小鼠，髓鞘形成減少可導致突觸發育不良，可能是小鼠發生神經功能障礙的重要原因。而在缺氧小鼠中促進髓鞘形成可以一定程度修復突觸發育不良並改善神經功能。最後，研究者還提出促進髓鞘形成的藥物可能成為臨床治療腦白質損傷的思路，為促髓鞘藥物治療腦白質損傷提供了一定的理論基礎。

據悉，該文章的第一作者為該校2014級博士研究生王斐和2013級臨床八年制學員楊余健。通訊作者為陸軍軍醫大學組織胚胎學教研室梅峰教授、肖嵐教授以及美國加州大學舊金山分校Jonah R. Chan 教授。

參考文獻

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3. Mei, F., Lehmann-Horn, K., Shen, Y.-A.A., Rankin, K.A., Stebbins, K.J., Lorrain, D.S., Pekarek, K., A Sagan, S., Xiao, L., Teuscher, C., et al. (2016a). Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery.eLife5, 1–21.

4. Mei, F., Fancy, S.P.J., Shen, Y.-A., Niu, J., Zhao, C., Presley, B., Miao, E., Lee, S., Mayoral, S.R., Redmond, S.A., et al. (2014). Micropillar arrays as a high- throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis.Nat. Med.20, 954–960.

5. Mei, F., Mayoral, S.R., Nobuta, H., Wang, F., Desponts, C., Lorrain, D.S., Xiao, L., Green, A.J., Rowitch, D., Whistler, J., and Chan, J.R. (2016b). Identification of the Kappa-opioid receptor as a therapeutic target for oligodendrocyte remyelination.J. Neurosci.36, 7925–7935.

6. Green, A.J., Gelfand, J.M., Cree, B.A., Bevan, C., Boscardin, W.J., Mei, F., Inman, J., Arnow, S., Devereux, M., Abounasr, A., et al. (2017). Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): Arand-omised, controlled, double-blind, crossover trial.Lancet390, 2481–2489.

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