一個找不到基因突變的晚期肺癌患者，活過了曲折的20年—抗癌管家

抗癌管家提示：1995年，45歲的阿瑞莎（化名）被診斷為晚期肺癌，她做了手術，而後經歷了數次複發進展，令人想不到的是，只是通過化療和一代靶向葯，她堅強而又曲折地活過了20年。

患者阿瑞莎的這段經歷被華盛頓大學的醫生作為案例發表在國際肺癌聯盟的官方期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，胸部腫瘤學雜誌，影響因子10.336）上。

三年前的2015年10月，文章發表時，阿瑞莎已經65歲了。今天我們找到了這篇文章，給大家講講她這20年的曲折經歷。

1995年，因為久治不愈的咳嗽，阿瑞莎被確診為肺腺癌。她不怎麼抽煙，只有短短不到一年的吸煙史。被診斷的時候，她的肺癌已經是IIIA期（T3N0M0）了，當時的腫瘤位於左肺。

如果按照目前的臨床指南，她首先需要手術切除，然後進行化療。但在當時，醫生只是給她做了左肺下葉切除手術，並沒有採取其他的治療。

四年之後的1999年，因為咳嗽不止，阿瑞莎去醫院複查發現了腫瘤複發，這次右肺也發現了腫瘤組織——肺癌轉移了。她接受了化療，使用的藥物是紫杉醇和卡培他濱，化療穩定住了病情。非常幸運的是，一直到2003年，她的情況都很穩定，疾病也沒有什麼進展。而就在疾病進展的2003年，歡迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。一代靶向葯吉非替尼（易瑞沙）在美國上市了，當時藥物上市的時候還沒有完全了解清楚相應的EGFR靶點,也就是說當時只知道易瑞沙療效好,但並不知道到底對哪些人群有效果。一聽到新葯上市，阿瑞莎就直接就開始服用了。在現在看，當時相當於「盲吃」一代靶向葯的阿瑞莎，肺癌的情況得到了部分緩解，很多癥狀都得以改善，療效不錯，保持了挺長時間。

2009年，她又開始有癥狀了，醫生通過影像學檢查發現了疾病的再一次進展。這時候，在醫生建議下，她停掉了易瑞沙，開始用培美曲塞進行化療。這一次她沒有那麼幸運，僅僅穩定了幾個月之後，又出現了進展。

這一年，《新英格蘭醫學雜誌》發表了大名鼎鼎的IPASS研究，明確了易瑞沙能否產生療效取決於患者EGFR的突變狀態。也就是說，只有患者通過基因檢測明確了腫瘤細胞存在基因突變，使用靶向藥物才是有效的。

可能是研究結果剛剛發表，這個如今所有肺癌患者都明白的事情在當時並沒有馬上在臨床上應用。當時的阿瑞莎依然沒有做基因檢測，主治醫生還是讓她繼續服用易瑞沙。非常不可思議，這一次疾病的進展又被靶向葯緩解了，而且一直到2012年都沒有進展。

2012年，堅持複查的阿瑞莎身上又發現了腫瘤的進展，這已經是第四次進展了。阿瑞莎也習慣了病情的遷延反覆，但好在這次並不嚴重，也沒有出現相應的癥狀。直到這個時候，主治醫生才給阿瑞莎做了穿刺，針對EGFR的常見位點都做了檢測，包括L868R、L861Q、19外顯子缺失、G719X、T790M、S768I、20外顯子插入等。

很奇怪，基因檢測並沒有發現任何突變，這種情況下，醫生還是讓她繼續服用易瑞沙。

兩年之後，疾病進展速度加快了，阿瑞莎也出現了明顯的癥狀。當時為了更全面地了解她的基因特徵，醫生重新穿刺活檢，把當時肺癌可能出現的基因變異都測了一遍，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF等，依然沒有發現有任何突變。醫生好像也和這個病人 「扛」上了——所有的基因靶點都沒有突變的晚期肺癌患者，歡迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。怎麼可能就憑藉兩次化療和一代靶向葯能活了這麼久呢？為了解決這個疑問，她的主治醫生把阿瑞莎的手術標本和幾次穿刺的標本都取了出來，做了全基因組測序。醫生拿到了結果，發現了一個相當異常的情況——阿瑞莎沒有常規的突變，但是EGFR基因中有兩段18-25外顯因子的重複變異，這個外顯因子突變，就是下面圖中的紅色部分，正常人（上面）只有一個，阿瑞莎（下面）有兩個，出現了重複。

這種情況之前只在腦膠質母細胞瘤中出現過，在肺癌患者中從來沒有遇到過攜帶這種基因的患者。所以阿瑞莎成為了第一個被報道的TKD-EGFR突變（18-25外顯因子重複突變）的肺癌患者。

後來，阿瑞莎堅持服用了一段時間的易瑞沙之後，出現了T790M的突變，2015年的時候，她已經入組了當時AZD9291（奧希替尼，泰瑞沙）的臨床試驗。

截止到2015年10月，《JTO》把阿瑞莎的案例報道出來的時候，她已經活了20年。我們不知道她現狀如何，如果現在她還活著，應該就已經68歲了。

編後

在世界範圍內，像阿瑞莎這種晚期肺癌患者能夠曲折挺過20年的情況並不多，更何況她只是依靠一代靶向葯和化療。學術期刊無法描述患者的堅強，單從曲折的抗癌過程我們就能感受到晚期肺癌患者的不容易。

編譯完故事的時候，我們和幾位腫瘤醫生也做了交流。他們對於阿瑞莎的案例，也有幾點想法想和病友們分享一下。

1、在肺癌的治療領域，關於棘手的耐葯、複發轉移這些問題，我們目前的臨床治療很多情況下也是在摸索著往前走，有時候我們要依靠新上市的藥物，但有些時候常規治療手段也可以達到長生存的效果，活過了20年的阿瑞莎不就是一個很好的證明嗎？

2、為了避免耐葯，有些患者會輪流服用一代靶向葯，有些患者則是靶向葯和化療葯交替使用。靶向葯很精準，但無法避免耐葯，但是如果已經有了耐葯的趨勢但量變還沒到質變的時候，用化療手段殺傷這些即將要產生突變的腫瘤細胞，是不是就可以把「耐葯」扼制住呢？或許這是一個有待驗證的避免耐葯的途徑。

3、未來隨著新藥物的廣泛應用和腫瘤的不斷演變，醫學所面對的患者的腫瘤細胞肯定會出現越來越多的特殊變異類型。如果希望能夠精準打擊腫瘤細胞，我們需要對基因有更全面且深刻的認識。

本文轉自肺癌康復圈，由抗癌管家編輯整理。

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