科學家分析了大量遺傳癌症數據，幫助開發新的個性化癌症治療方法

蘇黎世聯邦理工學院生物醫學信息學教授Gunnar Raetsch領導的一個研究小組評估了癌症醫學中最大的基因數據集：美國癌症基因組圖譜（見專欄）。Atlas彙集了來自數千名癌症患者和33種癌症的DNA和RNA水平的腫瘤細胞的遺傳信息。通過他們的分析，ETH科學家發現了新的癌症特異性分子變化，可能有助於癌症治療的發展。

許多以前對癌細胞的遺傳分析都集中在它們的DNA上 - 遺傳信息的「基本」版本，可以這麼說。這些研究檢查了基因，看它們是否含有腫瘤特異性突變。此外，研究了基因是否特別活躍或無活性取決於腫瘤。

現在，ETH的研究人員更進了一步，仔細研究了RNA分子，它們負責轉錄細胞的DNA。但在這些分子可以作為蛋白質生物合成的藍圖之前，它們經歷了一系列轉化細胞過程：在一個稱為剪接的過程中，專門的酶切割出RNA分子的整個切片並將兩側的序列連接在一起。RNA分子可以以多種不同的方式進行剪接，專家稱之為「選擇性剪接」。換句話說，作為基因的拷貝，RNA分子可以提供各種蛋白質形式的藍圖，其基礎是在剪接過程中奠定的。

可選擇的拼接經常發生

在他們對腫瘤特異性選擇性剪接的分析中，R?tsch及其同事研究了前所未有的遺傳癌症數據，檢查了來自8,700名癌症患者的RNA分子序列。他們在許多癌症患者中發現了數萬種先前未描述的可選擇性剪接變體。

研究人員還能夠證明，在大多數被測試的癌症類型中，腫瘤組織中的選擇性剪接比健康組織更頻繁。它在肺腺癌中尤為突出，其中可選擇的剪接比健康樣品中的頻率高30％。

由於這項研究，研究人員獲得了關於哪些分子因素導致癌細胞中高選擇性剪接率的新見解。一些鼓勵選擇性剪接的基因突變已為人所知，但現在該團隊能夠識別出另外四個基因。

免疫療法的新停靠點

「癌症導致細胞的分子和功能發生變化。你可以說在癌細胞中，齒輪中有很多沙子，」R?tsch小組的博士後研究員AndréKahles說道，該研究的兩位主要作者之一。「在分子水平上，變化不僅以個體DNA突變的形式出現，我們已經知道了很長一段時間，而且在很大程度上也是以不同種類的RNA剪接的形式，因為我們能夠在我們的綜合分析中顯示。「

研究人員說，並非所有新發現的RNA分子變化都必然會引起癌細胞的功能變化。儘管如此，分子差異可以為新的治療方法提供信息 - 例如，具有癌症典型剪接模式的細胞可以用免疫療法治療。

在靶向癌症免疫療法中，身體自身的免疫系統經過訓練，可以識別典型的分子癌症標記物，從而可以攻擊並殺死癌症組織。健康的身體組織是獨立的。

目前，只有少數癌症患者可以用這種方法治療，因為只有約30％的病例存在適用於免疫療法的腫瘤特異性標誌物。新發現的可變剪接變異導致蛋白質的變化，而這些變化又可以作為腫瘤特異性標誌物：高達75％的病例被發現具有可能用於開發特定藥物的這些新標誌物。

深入分析更大的數據集

簡單地獲得關於可變剪接頻率的信息本身就非常有價值。具體而言，科學家們認為，許多剪接手術的腫瘤組織特別容易受到其他類型的免疫治療，即非靶向免疫治療。他們希望將此假設作為ETH Domain的個性化健康和相關技術（PHRT）研究計劃的一部分進行探索。

對於此處描述的研究，研究人員分析了數百TB的原始數據。「為了分析如此龐大的數據量，我們需要大量的計算機時間和快速的存儲系統。如果沒有超級計算機，這項研究就不可能實現，」ETHR?tsch教授說。他和他的同事兩年前從紐約Memorial Sloan Kettering癌症中心來到蘇黎世聯邦理工學院，在那裡他們開始了這項研究。一旦進入瑞士，他們就與ETH的IT服務部門合作，建立了Leonhard Med計算機系統，讓他們可以安全地處理巨大的基因組和其他醫療數據。

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