常見突變是如何使健康細胞變成癌細胞的？

最新發現

近日，美國的哈佛-麻省理工大學Broad研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）發文稱，研究發現一種常見的前列腺癌突變會令一種表觀遺傳複合物重新定向，強迫前列腺細胞朝著惡性方向發展。基於此，科學家們在這一過程看到了對前列腺癌患者一個可能的新治療機會，前景非常樂觀。

TMPRSS2-ERG融合蛋白質

在超過一半的前列腺腫瘤中，有兩種基因會融合在一起，導致過量的ERG表達。它們分別是一種叫做ERG的轉錄因子，另一種為觸發睾酮的TMPRSS2基因。兩者融合後的TMPRSS2-ERG蛋白，就會迫使正常的前列腺細胞「變身」為癌細胞。不過對於這種蛋白質究竟是如何做到這一點的，以及在此期間它究竟扮演了何種角色，科學家們目前還尚不清楚。

在《分子細胞學》（Molecular Cell）期刊上，Sandoval GJ等人（下圖；參考文獻1）發表於8月2日的研究論文就表明了, TMPRSS2-ERG融合蛋白參與了分子的「海盜行為」,捆綁了一種名為BAF複合物的分子機器幫助它啟動一個基因表達程序，正常情況下該程序是在正常前列腺細胞中保持沉默的。但經過這一特殊捆綁過程就促使了前列腺細胞轉化為癌細胞，與此同時也看到了研發治療前列腺癌新葯的機會與前景。

《TMPRSS2-ERG與BAF核染色質結合重塑的複合物會促使前列腺腫瘤形成》

論文概要

本研究確定了ERG與哺乳動物依賴於SWI/SNF (BAF) ATP的核染色質重塑複合物之間的結合作用，而這一關係在其他致癌ETS因素中（包括ETV1、ETV4和ETV5）也是存在的。依賴於與ETS DNA基序的結合，ERG推動了BAF複合物全基因組的重新定位。此外，ERG需要完整的BAF複合物來完成核染色質佔用，以及需要BAF複合物的ATP酶活性以達到目標基因的調控。在一個前列腺類器官模型中，BAF複合物是ERG介導的基底-內腔轉換的必要物，是前列腺癌中ERG活性的標誌。以上這些所得結果都表明，癌症中ETS轉錄因子和BAF核染色質重塑複合物之間存在著根本的相互依賴關係。

下圖為ERG與BAF複合物結合後致癌過程的圖解

像ERG這樣的轉錄因子會有各種各樣的任務需要執行，幫助細胞在正確的時間表達正確的基因。細胞通常也對它們要使用的轉錄因子非常挑剔，需要在其發育和生長過程中特定的時間表達特定的基因。例如，正常的前列腺細胞既不生產也不使用ERG，但是TMPRSS2-ERG的基因融合會推動這些前列腺細胞不斷產生因子。於是，為了了解這種本不應該出現的行為，有更多的研究人員參與研究，目的就是找出究竟前列腺癌細胞中有哪些蛋白質與融合的ERG因子共同活動。

經過不斷研究分析，研究員們在最終整理出的結果列表中發現有幾個是BAF的成員，它們會共同合作打開緊緊密封的DNA以進行轉錄。於是，通過混合細胞株和前列腺癌的器官模型，研究團隊發現了過度表達的TMPRSS2-ERG蛋白質會令BAF複合物重新定位，迫使它們打開前列腺細胞的DNA區域，激活正常情況下不活躍的基因，致使前列腺細胞發生癌變。

研究小組還指出，ERG會依靠BAF複合物來完成自己的「卑鄙勾當」;在實驗中發現，抑制BAF的成員會關閉由TMPRSS2-ERG激活的基因程序。由此可見，這一過程的發現也代表了一種新的治療前列腺癌的機會：研究人員認為，若研發出一種能夠干擾BAF和TMPRSS2-ERG相互作用的藥物，則是一種強有力地改變前列腺癌基因表達的治療方式，前途不可估量。

SS18-SSX和EWS-FLI1融合蛋白質

事實上，這並不是第一起發現對BAF複合物的「劫持事件」。McBride MJ等人（參考文獻2）6月11日發表的報告稱，在一種叫做滑膜肉瘤（synovial sarcoma）的罕見癌症中，名為SS18-SSX的融合蛋白會相似地強征BAF複合物。而去年9月份BoulayG等人（參考文獻3）在尤文肉瘤（Ewing sarcoma）中發現了名為EWS-FLI1的融合蛋白質，也會令BAF複合物重新定向。

哈佛-麻省理工大學Broad研究所成立於2004年，旨在通過利用基因組學來促進對人類疾病的生物學和治療的理解，同時為新一代治療方法奠定基礎，最終幫助改善人類的身體健康。

本研究獲得了美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）、國防部（Department ofDefense）、前列腺癌基金會（Prostate Cancer Foundation）、美國癌症協會（American Cancer Society）、以及皮尤慈善信託基金（PewCharitable Trusts）的聯合支持。

參考文獻：

1，Sandoval GJ,Pulice JL, et al. Binding of TMPRSS2-ERG to BAF chromatin remodeling complexesmediates prostate oncogenesis. Molecular Cell. Online August 2, 2018.

2，McBride MJ,Pulice JL, et al. The SS18-SSX fusion oncoprotein hijacks BAF complex targetingand function to drive synovial sarcoma. Cancer Cell. Online May 31, 2018.

3，Boulay G,Sandoval GJ, et al. Cancer-specific retargeting of BAF complexes by aprion-like domain. Cell. Online August 24, 2017.

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