中國疫苗不良反應監測系統建立13年，還有哪些可以做得更好？

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編者按

8月7日，國務院調查組介紹，長春長生公司從2014年4月起，在生產狂犬病疫苗過程中嚴重違反藥品生產質量管理規範和國家藥品標準的有關規定，其有的批次混入過期原液、不如實填寫日期和批號、部分批次向後標示生產日期。

根據此前長春長生近幾年對該公司狂犬病疫苗不良反應的監測，未發現因產品質量問題引起的不良反應。嚴重違規卻未引發產品質量問題，其中原因尚未可知，值得關注的是中國的預防接種不良反應監測系統。

本文介紹了中國預防接種不良反應監測系統的一些研究和部分專家的建議。

撰文 | 沈丹麗 段睿穎

責編 | 陳曉雪

中國的預防接種不良反應監測（AEFI）系統建立已經13年，是疫苗監管體系的重要一部分。

世界衛生組織（WHO）曾兩次對這一體系進行評估。2010年，中國以優異的成績達到了世界衛生組織的安全性監管體系評估目標。2014年，在總體標準提高的前提下，評估結果顯示中國的AEFI監測職能在2010年後取得顯著進步，世界衛生組織予以高度評價。

另外一方面，長期跟蹤研究疫苗不良反應監測系統的專家認為，中國的不良反應監測系統仍有很大的改進空間，包括系統的靈敏度、透明度、數據公布的及時性、分析效率等多個方面。

有學者呼籲，在現有監測系統的基礎上，接種單位應更加主動地與接種者溝通不良反應事項，中國的AEFI監測上報系統有必要面向公眾開放。另外，打通醫療系統與不良反應監測系統，並對相關的數據和案例進行更加深入的分析，有助於AEFI系統更好地發揮作用。

AEFI是什麼？

國際上，與預防接種相關的不良事件統稱為 adverse events following immunization，簡稱 AEFI，在中國則被稱為「疑似預防接種異常反應」。

為保障疫苗安全和兒童健康，1968年，世界衛生組織建立了預防接種副反應監測項目，並於1999年8月成立了全球疫苗安全性諮詢委員會 ，由世界各地的流行病學 、免疫學、兒科學、傳染病學、公共衛生和藥物管理及藥物安全領域的專家組成，對可能具有全球性影響的疫苗安全性問題做出及時有效的反應。

接種疫苗後發生不良反應，可能有多種原因引起，包括疫苗反應（其中又分一般反應和異常反應，後者可能會造成受種者機體組織器官、功能損害）、疫苗質量事故、實施差錯事故、偶合症（受種者在接種時正處於某種疾病的潛伏期或者前驅期，接種後偶合發病）、心因性反應、不明原因反應。這些情況都在AEFI的監測範圍之內。

AEFI監測系統的建立，可以動態監測預防接種不良反應發生情況和原因，保障預防接種的安全性和服務質量，為改進疫苗質量提供依據，也有助於大眾樹立對疫苗接種的信心。

世界衛生組織有一項全球疫苗行動計劃，制定了疫苗安全監測「最低報告比率為10」的目標，即「一個國家一年中，每10萬現存嬰兒報告AEFI的數量不少於10例」。截至2015年，世界衛生組織成員國中，美洲地區有60%的國家完成了這一目標，其次為歐洲地區55%，東地中海地區43%，西太平洋地區33%，東南亞地區27%，非洲地區21%。而報告AEFI的國家數目已經從2000年的32個（時任世界衛生組織成員國為191個，報告AEFI的國家佔比為17%），增加至2015年的124個（時任世界衛生組織成員國為194個，報告AEFI的國家佔比為64%）。

在2000、2005、2010和2015年，世界衛生組織地區報告的每10萬名存活嬰兒中至少10例AEFI病例的國家數量。（註：東地中海地區2000年沒有AEFI數據）

圖片來源：Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Jiayao Lei, et al.

中國自 2002 年開始，在北京、上海、江蘇等較發達地區先後開始建立 AEFI 系統。根據《中國計劃免疫》2005年發表的一篇論文，系統前期數據上報及利用情況較差，各地對AEFI的定義和分類也不同。為探索建立適合中國國情的 AEFI 監測模式，在世界衛生組織的支持下，衛生部於 2004 年 8 月在全國幾個省份開展 AEFI 監測試點工作。2005年，國務院《疫苗流通和預防接種管理條例》頒布後，全國AEFI監測系統開始建立並逐步完善。2010年，原國家衛生計生委發布《全國疑似預防接種異常反應監測方案》，要求全國各省市開展AEFI監測工作，全國AEFI網路直報系統逐步建立。作為國家疫苗監管體系的組成部分之一，中國的AEFI系統在2010年和2014年均通過了世界衛生組織的嚴格評估認證。

還有很大的改進空間

「中國的AEFI系統自建立以來，在監測效率和質量、覆蓋面、報告管理、人員經驗等方面逐漸取得了較大的進展，但也存在很大的改進空間，包括系統的靈敏度、透明度、數據公布的及時性、分析效率等多個方面。」 北京師範大學社會發展與公共政策學院博士、北京億安健康免疫研究中心主任和脊灰項目研究員彭向東向《知識分子》表示。

《上海疑似預防接種異常反應監測系統的SWOT分析》（2016）指出，目前AEFI主要採取傳統的被動監測方法，較大程度上依賴於患兒家長的報告意識，可能存在較多漏報或遲報現象，致使通過監測掌握到的AEFI發生率低於實際發生水平。

據《澎湃新聞》2016年報道，廣東省茂名市電白區的一位母親發現其孩子在接種卡介苗三個月之後，腋下出現多個小腫塊。到區疾控諮詢後，孩子被診斷為結核性淋巴結炎。

根據2010年衛生部與食葯監發布的《全國疑似預防接種異常反應監測方案》，接種卡介苗1-12個月，應上報的不良反應報告範圍包括「淋巴結炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性卡介苗感染等」。

但是，這位母親告訴《知識分子》，當時工作人員口頭告知此情況是注射卡介苗引起的一個異常反應，並未上報AEFI系統。

在外敷和服藥了兩個月後，孩子的病情依然未見好轉，此時區疾控中心緊急召開疑似異常反應專家診斷會，初步診斷孩子是接種卡介苗以後的結核性淋巴結炎，此時才把情況上報AEFI系統。只是，孩子仍於當年7月救治無效離世。屍檢證明，孩子的死同卡介苗注射有關。

目前中國的AEFI監測系統責任報告單位和報告人為醫療機構、接種單位和疾控、藥品不良反應監測機構、疫苗生產及批發企業及其執行職務的人員，符合報告要求的AEFI應在48小時內向所在地的縣級疾病預防控制機構報告。

如果當地疾控能夠敏銳地監測到這些不良反應，及時上報至上一級的疾病預防控制機構和衛生行政部門，就可以跟蹤這些案例，並由組織專家進行調查診斷。實際上，孩子接種疫苗後，產生了不良反應，是否是異常反應？原因認定複雜，走鑒定很難，就醫也很難。這不僅考驗著一位母親的耐心，也考驗著一個人面對複雜的科學信息做出決斷的能力。

「AEFI監測系統確實非常重要，它能幫助發現風險的存在。」彭向東說。他同時指出，對免疫風險的忽略和掩蓋，事實上在阻礙一個更開放的AEFI監測系統的建設和完善。

如何建立一個更好的AEFI監測系統

有沒有可能建立一個AEFI系統，幫助我們更好地監測疫苗的安全性？這些年不乏相關的研究。

2016年，一篇發表在《中國生物製品學雜誌》的研究探討了「主動監測」在現有中國現有監測體系下的積極影響。

「主動監測」的內容包括，提示家長注意觀察兒童接種疫苗後發生的反應；發放提示卡，提醒如有不良反應，請發送簡訊或打電話或上網（在線問卷調查）上報不良反應。

與之相對應的，是「被動監測」，由家長主動向提供預防接種服務的門診報告兒童接種後的不良反應情況，這也是目前中國AEFI監測系統普遍施行的方式。

研究者以接種百白破疫苗的兒童為對象，通過2013年4月1日-6月30日北京市朝陽區 4個試點社區，對「主動監測」與「被動監測」的影響進行了比較。

結果發現，試點社區主動監測的AEFI報告率為8561.24/10萬，同期被動監測的報告率則為549.53/10萬。對照同期其他地理位置、經濟水平相似的社區，被動監測的AEFI報告率僅為49.30/10萬；試點社區前3年的同期AEFI被動監測報告率在0—124.03/10萬。

從這些結果可以看到，主動監測和被動監測的結果差異顯著。研究指出，以往家長報告意識的薄弱和醫務人員工作的怠慢，可能掩蓋了一些本應上報的案例。在接種單位與被接種者主動溝通後，引導家長認識預防接種有可能引發的不良反應，規範了上報數據的質量，減輕了醫務人員數據收集和整理的工作，同時監測的靈敏度也大大提高了。

目前，中國的AEFI監測系統還是一個相對封閉的系統，只能由疾控內部人員填報，不良反應的數據集中在各級疾病控制中心，公眾和媒體難以獲取。彭向東呼籲，應該開放這一上報系統。允許家長報告接種疫苗後的任何不良反應的開放的監測系統，可以給公眾一個直接反饋疫苗接種後的信息的重要渠道，讓人們感到接種後的反應受到重視。而缺乏這樣的渠道，可能會導致有些信息被忽略或過濾掉，不能及時上報。

其中，美國的疫苗不良反應上報系統（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）採用的就是開放的、被接種者網路自報的監測方式。醫生、工廠、接種者、接種者家屬都可以通過該系統報告報告不良反應。

美國VAERS的在線填報系統

中國是否可以借鑒美國的這一模式？不同專家持不同觀點。

中國醫療自媒體聯盟成員、疫苗專家陶黎納認為建立這一系統是不可能的，需要大量的資源完成核實的工作。比如一些疫苗企業為了不正當競爭，可能會炮製競爭對手的不良反應。北京大學免疫學教授王月丹擔心，家長上報之類可能會摻雜一些與疫苗無關的因素，如將遺傳病誤認為是疫苗的不良反應。不過，彭向東認為，這些擔憂，可以輔以一定的技術手段解決，比如上報人進行身份證號、手機號等身份認證，以排除重複報告；給上報人賬號密碼，在登錄後看到上報結果。這樣可以節省衛生系統在填報上的人力消耗，安排更多的專業人力用於系統的維護和監測分析。

「我覺得要信任家長，家長帶小孩子都很忙，沒事不會反覆亂上報。如果有很多家長同時『亂報』某一類的『錯誤』信息，這背後可能就有值得重視和研究的科學問題。」

彭向東認為，不應該因為害怕家長亂報，捨棄開發一個開放的系統。美國的VAERS系統數據量很大，但據統計，主要的上報來源是疫苗生產商（37%）和醫療服務供應者（36%），少量來自國家免疫計劃（10%）、被接種者（其父母或監護人，7%）以及其他（10%）。一位美國疾控中心的工作人員認為，所有的報告系統都會有錯報的可能性，重要的是如何分析解釋。監測系統都很「貴」，但是有了這樣的系統，公眾有了抒發的渠道，不容易在媒體上製造恐慌。此外，美國的VAERS系統資料庫會剔除個人隱私信息後予以公布，解決了信息的不透明以及數據利用率低的問題。

也有專家建議，僅有上報系統還不夠，還應該有配合的分析。王月丹認為：

「如果只是統計，對未來並沒有改進的推動。還是應該有國家層面的研究機構對不良反應的數據和案例，做科學的分析。對每一個嚴重的疫苗不良反應的病案，應該有一個結論——無論基於我們的知識，能解釋多少。」

上述美國疾控中心的工作人員解釋他所了解的美國疫苗安全監測情況：美國食品葯監局在疫苗批准上市前開始評價效果和安全性；評價會延續到上市後，因為在研究階段未發現的罕見不良事件在大量人群使用後有可能發生；同時葯監局會對工廠繼續進行監督，保證其嚴格執行規章制度。

而美國疫苗上市後對不良反應的監測，則由幾個系統來監控，一是上文提到的疫苗不良反應上報系統（VAERS），每個人都可以通過該系統報告報告不良反應，疾控和葯監局的專家可以從該系統發現不良反應的信號，但不能做出鑒定論斷；二是快速免疫接種安全監測系統（PRISM），主要是用州政府的免疫接種登記註冊數據，幫助分析罕見事件。此外疾控和幾個醫療機構建了一個疫苗安全資料庫（Vaccine Safety Datalink，VSD），用來進行一些研究，回答重要的疫苗安全性問題。這些系統相互補充、配合，政府可以更精確地分析免疫接種導致的風險。

北歐的丹麥，在疫苗風險監測上也可以提供一些有益的借鑒。作為歐洲少有的擁有專門的疫苗監測系統的國家，丹麥自2015 年11 月開始實施的免疫接種記錄強制登記制度，要求所有醫療機構?將每個人的免疫接種信息上報至接種登記系統（Danish Vaccination Register, DVR）。該系統與醫院信息系統聯網，可以供醫生和患者個人查詢因病就診情況。這樣可以較好地擺脫一方的主觀判斷，同時方便監測系統對不良反應案例的跟蹤。

陶黎納建議，將預防接種的信息和醫院就診的信息對接，還可以發現有價值的信號。

「比如觀察到打了疫苗以後，某個現象增加了20%。那是什麼意思？發生這種情況，20%的可能性是歸功於疫苗，0.2除以現在現在的發生率1.2，就是1/6的概率。任何一個打了疫苗以後生這個病的人，其實只有1/6的概率，是疫苗引起的。」

陶黎納說，這些數據分析可以幫助專家在異常反應上的鑒定。

彭向東認為，歷次疫苗事件似乎總是會帶來巨大社會影響，根本原因在於忽視這些被風險傷害的個體的生命和健康損失，本應由全社會共同分擔的風險成本，卻由發生風險的個人和家庭承擔，是極不合理的。

「只有重視風險的監測，以及風險發生者個體的承擔問題，才可能讓政府、衛生部門和疫苗生產企業真正重視免疫安全。」 彭向東補充道，「當在制度缺陷下，這些主體不需要承擔風險成本，卻能夠獲得很大的利益時，免疫風險無法得到真正重視。」

參考文獻：

1. Jiayao Lei, et al. Use of a new global indicator for vaccine safety surveillance and trends in adverse events following immunization reporting 2000-2015. Vaccine, March 2018, Pages 1577-1582.

2. 」全球預防接種副反應監測系統的建立與發展」，郭飈，《中國計劃免疫》2005年6月第11卷第3期。

3.「以百白破疫苗為例探討北京市朝陽區疑似預防接種異常反應主動監測模式」，丁雪嬌等，《中國生物製品學雜誌》2016年3月第29卷第3期。

4.「上海市疑似預防接種異常反應監測系統的SWOT分析」，白慶瑞等，《中國疫苗和免疫》2016年8月第22卷第4期。

5.《全國疑似預防接種異常反應監測方案》，衛生部、國家食品藥品監管局，2010年6月，http://www.xjda.gov.cn/WS01/CL0290/14956.htm

製版編輯|皮皮魚

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