創先河！中山大學腫瘤防治中心黃欣、藍春燕教授關於卵巢癌最新研究成果在《Lancet Oncology》發表

中山大學腫瘤防治中心黃欣、藍春燕教授團隊最新卵巢癌研究成果近日於《Lancet Oncology》（柳葉刀·腫瘤）在線發表。這也是自國際醫學界頂級腫瘤學雜誌《Lancet Oncology》創刊以來，首次由中國大陸婦科腫瘤醫生所主導的臨床研究成果在該雜誌發表，具有歷史裡程碑的意義。

研究背景

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率一直高居婦科惡性腫瘤的首位。2015年，中國約有52,100例新發病例，約有22,500名患者因此死亡。超過70%的患者在就診時已為疾病晚期。

目前，晚期卵巢癌的標準治療方式主要包括卵巢癌全面分期術/腫瘤細胞減滅術，以及術後以鉑為基礎的一線化療。儘管20年多來，隨著外科手術技能的提升，以及紫杉醇類、鉑類和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預後得到了明顯的改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了標準的治療後最終出現疾病複發。

臨床上，根據患者接受含鉑方案的化療後出現複發的時間不同，化療結束6個月以後出現的複發為鉑敏感型複發；化療結束6個月以內複發的則為鉑耐葯型複發。但可惜的是，幾乎所有鉑敏感型的患者最終都會發展為對鉑類耐葯，這些患者預後差，生存期短，是卵巢癌當下的研究熱點。

而鉑耐葯型卵巢癌治療選擇非常有限，可試用的化療藥物包括脂質體阿黴素、吉西他濱、拓撲替康、依託泊苷、多西他賽等，但這些單葯化療方案的客觀有效率（ORR）大約只有10%-30%，其中位無進展生存期（PFS）僅為3-4個月。因此，臨床上通過尋找新的有效藥物治療鉑耐葯患者顯得尤為迫切。

近年來的臨床研究證據表明，抗血管生成藥物與化療藥物的聯合應用，能有效改善鉑耐葯卵巢癌患者的預後。例如在AURELIA（研究項目）研究中，貝伐單抗聯合化療方案對比單純化療，能使鉑耐葯患者的PFS由3.4個月提高到了6.7個月。另外，在MITO-11（研究項目）研究中，口服帕唑帕尼+紫杉醇周療（即每周給葯1次）方案也使鉑耐葯患者的PFS由單純使用紫杉醇周療的3.5個月提高到了6.3個月。

儘管貝伐單抗在卵巢癌中的療效已被證明，但一方面，由於其需要定期靜脈給葯和住院治療等諸多不便，加之費用昂貴，並且部分容易發生超敏反應等因素，在一定程度上影響了其在臨床的應用推廣。另一方面，帕唑帕尼這類抗血管生成藥暫時還未在中國大陸上市。因此，黃欣、藍春燕教授研究團隊把目光投向了國產一類抗血管生成（VEGFR2）新分子靶向藥物阿帕替尼。

創新性研究結果

阿帕替尼作為我國自主研發的靶向治療新葯，其單葯的抗腫瘤作用已在胃腸道癌多個臨床研究中得到證實，並於2014年獲得我國SFDA批准上市。根據臨床前的研究結果顯示，一方面，阿帕替尼與細胞毒藥物（通過改變DNA的結構而損害其功能，從而抑制細胞有絲分裂）的聯合有協同作用。

另一方面，周期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷（通過作用於DNA拓撲異構酶Ⅱ，干擾DNA的合成和複製），是複發性卵巢癌治療的簡便、性價比高的有效藥物。這兩者的聯合應用存在協同作用，無明顯毒性疊加，對長期姑息治療的難治性卵巢癌，極具吸引力。

因此，黃欣、藍春燕教授團隊和內科黃慧強教授從實驗設計之初，便精誠協作、銳意創新，大膽嘗試採用阿帕替尼聯合依託泊苷的全口服，簡便治療方案。

2016年8月，研究團隊正式啟動「阿帕替尼聯合依託泊苷治療鉑耐藥性卵巢上皮癌的一項前瞻、單臂、開放性Ⅱ期臨床研究」。該研究共收治35例鉑耐藥性上皮性卵巢癌患者，在意向治療人群中，客觀有效率（ORR）為54.3%，疾病控制率（DCR）為85.7%；在符合方案人群中，ORR為61.3%，DCR為96.8%。同時，該研究觀察到中位無進展生存期（PFS）為8.1個月。此外，由於該治療方案的不良反應容易耐受，所以患者均能在門診接受治療。

患者獲益

在這項II期臨床研究中，研究團隊首次提出全新理念的組合方案，新型口服靶向藥物阿帕替尼聯合傳統口服周期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷的治療方案，研究結果令人鼓舞。該聯合方案的客觀有效率（ORR）及無進展生存期（PFS）均高於現有的國際共識治療方案。

另外，值得注意的是，與傳統方案相比，阿帕替尼與依託泊苷均為口服製劑，兩者聯合的全口服方案，應用簡便，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高患者的生活質量。

此外，該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用，節約了大量醫療資源，非常適合難治複發卵巢癌患者作為常用的治療方案，特別是適合像中國這樣的發展中國家，具有很好的臨床推廣應用前景。

本臨床研究結果發表在國際權威雜誌《Lancet Oncology》，充分體現國際同行對本研究的高度認可；同時，也開創了鉑耐葯卵巢癌門診關於口服靶向藥物聯合治療的先河，具有非常重要現實臨床指導意義，今後有望改寫臨床耐藥性卵巢癌治療指南，造福廣大患者。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30349-8/fulltext

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