瑞金醫院血研所許捷報道NPM1基因突變型白血病的靶向治療研究成果

近期，上海血液學研究所、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科許捷醫生帶領的研究團隊，在臨床應用領域的國際學術期刊Theranostics（影響因子8.537，醫學1區Top）發表了題為「Inactivation of PBX3 and HOXA9 bydown-regulating H3K79 methylation represses NPM1-mutated leukemic cell survival」的學術論文。該論文揭示了H3K79甲基化酶抑製劑，EPZ5676，可以特異性殺傷NPM1突變型（NPMc+）白血病細胞，延長生存期。

NPMc+急性髓系白血病（AML），約佔成人AML的30%。以往，人們在該基因突變對疾病預後的認識上，非常模稜兩可。近兩年，多個國際頂級雜誌，包括Nature Genetics，Blood等相繼指出，NPMc+的AML預後並不理想，由於缺乏特異的手段，該型AML 的疾病進展或複發難治的現象，是目前臨床上難以解決的問題。因此，深入研究NPMc+在白血病發病中的分子機制，以及探索靶向該突變的藥物治療十分重要。

本項研究發現，NPMc+白血病細胞，呈現PBX3和HOXA9異常高表達的特徵，這對腫瘤細胞的存活至關重要。同時，在NPMc+轉基因小鼠和人NPMc+白血病細胞中，PBX3和HOXA9的高表達伴隨H3K79甲基化水平增加。利用ChIP-seq檢測NPMc+細胞發現， 高H3K79甲基化水平正性調節HOXA9的轉錄，後者又繼而上調了PBX3，這使得腫瘤細胞的惡性度增高。而PBX3或HOXA9的減少就會導致NPMc+細胞凋亡。更重要的是，H3K79甲基轉移酶抑製劑，EPZ5676，可以通過降低HOXA9和PBX3的表達, 選擇性地促進NPMc+白血病細胞的凋亡。這些研究結果提示NPM1變異維持了白血病細胞的生存能力，而組蛋白甲基化修飾水平的異常，是導致惡性克隆性增殖的根源之一，表觀遺傳學靶向藥物可以打破這一局面，殺傷腫瘤細胞，改善疾病預後。

瑞金醫院血液科許捷醫生、中國醫科大學附屬第一醫院血液科顏曉菁主任和上海血液學研究所陳賽娟院士為文章的共同通訊作者，同時也得到哈佛大學醫學院Pier PaoloPandolfi教授，瑞金醫院血液科臨床團隊李軍民主任、糜堅青主任、陳秋生主任、孫慧平主任，以及瑞金醫院血研所陳竺院士和諸江教授的大力支持。研究生張武、趙晨和趙俊梅為文章的共同第一作者。該研究獲得上海市科委啟明星、國自然青年基金、上海市衛計委青年醫師等項目的支持。

許捷，2008~2013年就讀於上海血液學研究所，師從陳竺、陳賽娟院士，2013年進入瑞金醫院血液科，參加臨床工作，主要參與多發性骨髓瘤CAR-T細胞免疫靶向治療的臨床試驗研究。在科研方面，許捷醫生也致力於表觀遺傳相關基因突變誘發白血病的機制研究和靶向治療研究，特別是在DNMT3A和NPM1這兩大AML基因突變的發現、致病機理和靶向藥物研究等方向做出了一系列突破性成果。近年來以第一作者和通訊作者在Nature Genetics、Proc Natl Acad Sci USA、Journal of Hematology &Oncology、Theranostics等期刊發表論文，並且由於在表觀遺傳學基因突變導致白血病發病領域的連續貢獻，受邀以通訊作者在Biomarker Research期刊撰寫綜述。主持國家自然科學基金、上海青年科技啟明星、衛計委優青等項目。曾獲瑞金醫院十佳青年和廣慈卓越青年等。

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