顛覆認知！著名癌基因竟是腫瘤剋星！還是乳腺癌極佳預後指標！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導 讀

眾所周知，癌基因普遍存在，正常情況下不出現致癌活性，抑癌基因可與癌基因相互制約，維持正負調節信號的相對穩定。當這兩類基因發生突變、缺失或失活時可引起細胞惡性轉化，導致腫瘤的發生。癌症相關基因的定性決定了研究的方向，因此，科學家們逐步梳理出這些基因的分類並以此為研究導向。然而，近日，西班牙國家癌症研究中心（CNIO-Madrid）和德國癌症研究中心（DKFZ-Heidelberg）的研究人員在著名學術期刊《Nature Communications》發表的文章表示，一個我們耳熟能詳的癌基因—PLK1，其真身竟是抑癌基因，可有效抑制癌症的發生！這無疑是對過往癌症相關基因分類的顛覆！

在介紹這項研究前，先談談PLK1是怎麼被定義為癌基因的。過往的統計學研究中，科學家們發現在多種腫瘤細胞中存在PLK1過表達，這些腫瘤患者中有部分預後極其不好。

這是為什麼呢？科學家們認為基因過表達往往意味著蛋白質過量，過猶不及的蛋白質含量就會導致正常細胞癌變，促進腫瘤發展，引起預後不良，因此，PLK1被劃入癌基因陣營難以翻身。

這樣劃分其實有點簡單粗暴了，因為PLK1的致癌性質從未被正式證實。換句話說，到目前為止，並沒有實驗來證明PLK1的過表達確實有助於腫瘤的發展。

對於這個尚未證實便已是結論的猜想，CNIO-Madrid和DKFZ-Heidelberg的研究人員剛開始是抱著證實這一猜想的心態進行實驗的，沒想到實驗結果卻出乎所有人的預料，甚至打破了關於PLK1的定論：PLK1不是癌基因，而是重要的抑癌基因！

這結論就令人大跌眼鏡了。研究人員到底幹了什麼？其實很簡單，最開始他們只是想證明PLK1過表達會促進腫瘤的發生，所以他們改變了實驗小鼠的PLK1基因組，引起小鼠PLK1過表達，結果這些實驗小鼠的腫瘤發病率並沒有高於正常小鼠。

PLK1過表達使HRAS和Her2誘導的乳腺癌小鼠發病率下降

那會不會是因為缺少發病契機呢？研究人員將PLK1過表達的小鼠與乳腺組織中表達癌基因HRAS或Her2的小鼠雜交。我們知道，HRAS和Her2是遺傳性乳腺癌的重要癌基因，其遺傳性極高。

也就是說HRAS和Her2會誘導這些實驗小鼠患上乳腺癌。這樣的話PLK1過表達的小鼠的腫瘤發病率應該高了吧？事與願違，結果顯示，PLK1過表達的小鼠的腫瘤發病率大大下降！

在實驗設計和執行都沒有失誤的情況下，結果與猜想相違背，只能說明一件事—猜想錯了。是的，此次研究的主要執行者之一GuillermodeCárcer指出，這個實驗不僅推翻了以往的結論，證明了PLK1不是癌基因，甚至還證明了它是抑癌基因！

既然PLK1是抑癌基因，那為什麼部分PLK1過表達的患者預後那麼差呢？研究人員分析了乳腺癌資料庫，發現在Her2陽性的腫瘤中，PLK1過表達的患者預後較好，而在雌激素受體陽性（ER +）的腫瘤患者中結果則不佳。

也就是說，PLK1對腫瘤預後的作用取決於腫瘤的亞型！換言之，PLK1可作為Her2陽性的乳腺癌極佳的預後指標！

PLK1過表達導致腫瘤細胞增殖、有絲分裂缺陷

那麼，PLK1對腫瘤細胞幹了什麼？為什麼會抑制腫瘤發展呢？前面有說過，PLK1的過表達會增加蛋白質含量，研究人員發現，PLK1過表達增加的是腫瘤細胞染色體的蛋白質含量！

這些蛋白質增強了染色體穩定性，導致細胞分裂時染色體無法正確分離，最終引發腫瘤細胞染色體數量的紊亂！而染色體紊亂的腫瘤細胞自然無法正常生存了。

說到這估計有人要質疑了，如果PLK1是抑癌基因，可以抑制腫瘤生長，那麼PLK1抑製為什麼會成為腫瘤治療策略之一併進入晚期臨床階段？其實，PLK1是抑癌基因並不意味著PLK1抑製劑不能成為癌症殺手。

要知道，PLK1編碼的蛋白參與了腫瘤細胞分裂、細胞增殖等特定細胞過程，而即使缺乏致癌活性，細胞增殖中的許多必需成分仍可用作抗癌的靶標。

這項研究打破了我們對PLK1的固有認知，有助於人們對PLK1的進一步了解，開拓了PLK1相關抑癌途徑的研究和開發方向，有朝一日，當科學家們玩轉PLK1，實現對其抑制和激活促進應用自如時，對其相關腫瘤的治療和預後預測將是一大福音。

參考資料：

Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development

Discovery of a new tumor suppressor previously thought to be an oncogene

END

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