兩篇Nature重寫了我們對人類器官和疾病的認識

撰文 程然然

責編 迦 漵

來源 BioArt

囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)是一種累及胃腸道、生殖道和汗腺的多系統疾病，但是患者死亡的主要原因是進行性肺部的病變【1-2】。CF是一種進行性加重的遺傳疾病，是目前北美最常見的致命性遺傳疾病，這種疾病可出現在所有民族和種族中，但在白種人群中更為常見。CF患者存在氯離子和鈉離子的跨呼吸上皮轉運異常，從而產生黏稠的氣道分泌物，導致氣道表面脫水，管道堵塞，進而累及肺部及其他系統【3】。

CF是常染色體隱性遺傳疾病，研究發現囊性纖維跨膜轉導調控因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)的突變與CF的發生密切相關。CFTR屬於ATP結合盒(ATP-Bing Cassette, ABC)蛋白家族，具有跨膜轉運功能。CFTR是一種受調節的氯離子通道，同時也具有調控細胞表面其他氯離子和鈉離子通道活性的能力。CFTR基因位於7號染色體，全長250kb，成熟的CFTR蛋白含有1480個氨基酸。氯離子通道的激活需要磷酸激酶A介導的R結構域磷酸化和NBF(nucleotide-binding fold, NBF)中持續存在ATP【4-6】。

人類在呼吸過程中，吸入外界空氣，空氣中的氧氣通過呼吸進入循環系統，同時體內細胞產生的二氧化碳通過肺泡和毛細血管的氣體交換排到外界空氣中。從鼻腔通道到肺泡囊的整個人體呼吸道覆蓋著一層連續的上皮細胞，呼吸道上皮細胞的形態為假復層纖毛柱狀上皮細胞(pseudostratified epithelium)，由纖毛細胞(ciliated cells)、基細胞(basal cells)、刷細胞(brush cells)和彌散的神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cells, PNESc)等組成【6-8】。當發生損傷時，呼吸道上皮細胞會及時做出反應，重建上皮細胞層，恢復正常的結構和功能。上皮細胞的修復主要由呼吸道干/祖細胞(epithelial stem/progenitor cells)來完成。研究表明，不同類型的上皮干/祖細胞分布在肺部的不同位置，而且不同basal cell 間存在功能異質性，只有少數basal cell能夠形成多個成熟細胞譜系。也有研究結果表明所有的basal cell均能進行多向分化，而且basal cell祖細胞的分化命運是受到局部環境和損傷機制的影響【5-8】。因此揭示不同肺細胞的基因表達模式，將更好的闡釋不同肺細胞的功能，促進上皮幹細胞自我修復和定向分化的分子機制研究。

8月1日，Nature同期發了兩篇來自兩個獨立課題組的相似研究，一個是來自美國諾華生物研究所的Aron B. Jaffe課題組，發表了題為A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte的研究，另一個是來自美國哈佛大學麻省總醫院的Jayaraj rajagopal課題組，發表了題為A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes的研究（Article）。這兩個課題組均通過單細胞RNA測序技術在人和鼠的呼吸道上皮細胞中發現了一種新型肺細胞——「肺部離子細胞」(pulmonary ionocyte)，這種新型肺細胞共表達FOXI1以及H+分泌的V-ATP酶和CFTR，並是呼吸道中CFTR活性的主要來源。

Aron B. Jaffe與Allon Klein合作課題組針對人和鼠的呼吸道上皮細胞進行單細胞RNA-seq（簡稱sc-RNA-seq），而Jayaraj rajagopal課題組主要針對小鼠的呼吸道上皮細胞進行scRNA-seq，單細胞測序後通過對細胞表達譜進行分析，鑒定出此前已知的不同類型的細胞：basal, secretory, ciliated, brush 和PNECs。

該研究進一步驗證了此前的研究成果，basal和secretory細胞存在異質性，並揭示了不同的分子異質。此外，兩個課題組還同時發現了一種新型的肺細胞-肺部離子細胞，通過將新型肺細胞單獨分離，細胞功能實驗研究，發現該肺部離子細胞是呼吸道中CFTR活性的主要來源。作者認為這種富有質子分泌的V-ATP酶和陰離子分泌CFTR通道的細胞的存在暗示了pH調節和CF的發生密切相關，這些CFTR-rich的細胞在呼吸道生理學和疾病中的作用仍有待闡明，但是它們的發現無疑將幫助人們更好的了解CF的發病機制和治療研究。

圖片來自：https://www.nature.com

來自斯坦福大學醫學院/HHMI的Kyle J. Travaglini 和 Mark A. Krasnow在一篇題為Profile of an unknown airway cell的NEWS & VIEWS文章中指出這些研究結果表明肺離子細胞在氣道生物學和CF的發生中起著重要作用，但是要闡明它們的生理功能仍有很多工作要做。

從基因水平和方法上找到可以替換或者操控這些細胞的模型，並最終應用於病人身上，將是研究的另外一個重點。這兩篇文章為我們提供了一個很好的例證，scRNAseq重寫了我們對人類器官和疾病的的認識。相信隨著scRNAseq技術的提高和花費的下降，我們將會看的類似的情況發生在更多的人類器官和疾病上。

參考文獻：

1. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis.N Engl J Med2005; 352:1992.

2. Ratjen F, D?ring G. Cystic fibrosis.Lancet2003; 361:681.

3. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med2003; 168:918.

4. Anderson MP, Berger HA, Rich DP, et al. Nucleoside triphosphates are required to open the CFTR chloride channel.Cell1991; 67:775.

5. Rich DP, Gregory RJ, Anderson MP, et al. Effect of deleting the R domain on CFTR-generated chloride channels.Science1991; 253:205.

6. Hogan, B. L. M. et al. Repair and regeneration of the respiratory system:complexity, plasticity, and mechanisms of lung stem cell function.Cell Stem Cell2014; 15, 123–138.

7. Hong, K. U., Reynolds, S. D., Watkins, S., Fuchs, E. & Stripp, B. R. In vivo differentiation potential of tracheal basal cells: evidence for multipotent and unipotent subpopulations.Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol2004; 286, L643–L649.

8. Rock, J. R. et al. Basal cells as stem cells of the mouse trachea and human airway epithelium.Proc. Natl Acad. Sci2009; 106, 12771–12775.

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