中國AD臨床前期聯盟：開啟我國阿爾茨海默病臨床研究新時代
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「AD疾病的複雜性決定了僅靠宣武醫院單中心的數據結果無法讓人信服，目前國際上推崇多中心臨床研究。」
——中國AD臨床前期聯盟主席韓瓔教授
目前，阿爾茨海默病（Alzheimer"s disease, AD）因發病機制不清、缺乏行之有效的治療措施及負擔沉重而成世界各國關注的焦點，正處於被攻克的前夜。現階段，歐美國家在AD的病因、診斷、治療及預後等臨床研究領域主導著國際學術話語權。相比之下，中國作為擁有AD人數最多的國家，但由於對其研究起步晚，AＤ的臨床研究處於「散」、「淺」的局面，這種狀況亟待改變。為此，筆者通過在國家老年疾病臨床醫學研究中心（首都醫科大學宣武醫院）成立中國AD臨床前期聯盟，以首都醫科大學宣武醫院為中心，聯合全國不同層級的醫療單位，構建我國AD臨床研究協同網路，試圖將潛在的病例資源轉化為實實在在的研究資源，進而提升我國的臨床研究水平，更好地參與國際學術競爭。 本文主要對AD臨床前期聯盟成立的背景、目標、面臨的問題及解決途徑加以梳理，以期加強聯盟單位的專家對其認識，保障AD臨床研究項目落地實施。
一、我國AD的發生現狀及應對策略
AD為各型痴呆中最常見且最主要的一種，主要表現為記憶喪失、語言功能及邏輯思維障礙，最終導致患者喪失獨立生活能力[1]。中國已經成為世界上AD患者人數最多的國家，目前已高達800多萬，65歲以上老年人AD發病率在4%-6%，並且呈不降反增態勢[2]。顯然，AD已對我國老年人群的健康和我國可持續發展構成重大威脅，攻克AD的發病機理及治療瓶頸已刻不容緩。然而針對AD特異病理生理過程的大型臨床藥物試驗始終難以走出失敗的怪圈[3-5]。失敗的具體原因雖極其複雜，但錯失了最佳治療時機應是關鍵因素之一，即輕中度AD痴呆患者腦組織已發生不可逆損傷[6]。在2017年的阿爾茨海默病協會國際會議(Alzheimer"s Association International Conference, AAIC)上就呼籲應轉變工作思路，扭轉重治療輕預防的誤區，在AD無癥狀期就開始積極預防。此次大會上，阿爾茨海默病協會的首席科學家Maria Carrillo博士強調，就個體水平而言，很多人通過簡單、健康的生活方式改變就能降低認知下降的風險，並且現在可以通過藥物和生活方式預防並治癒心臟病、腫瘤等，同樣的方法在不遠的將來可能也適用於AD和其他痴呆。國際著名雜誌《Lancet》的委員會在此次大會上明確指出，全球超過1/3的痴呆是可以通過改善生活方式來預防的[7]。因此，就當前對AD有限的認識，治癒AD的真正希望在於早期識別和早期干預。研究確已證實AD存在長達15至20年的臨床前期，該期患者腦內已經出現特異性病理改變，但無臨床癥狀，隨著疾病進展最終出現認知損害等臨床表現[8]。AD臨床前期由於腦組織可能損傷輕微，有望為AD臨床藥物試驗獲得成功提供可能。於是研究熱情投向該期，由此掀起了AD二級預防試驗浪潮[9]。AD預防試驗前景誘人，但畢竟其歷史短暫，經驗不足，諸多理論和操作層面需要完善。考慮到藥物副作用、預防研究耗時長且所需樣本量大等因素，為保證預防試驗的可行性，首要的任務是確定AD預防試驗的最佳受試者，即日後進展至AD風險最大的人群。
當前越來越多的證據表明主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）這部分人群處於AD臨床前期，增加了日後認知下降及進展至AD痴呆的風險[10]。相關標記物研究也發現SCD人群具有和AD類似的生理學改變，進一步提示SCD為AD高風險人群[11]。SCD的提出將改變多數人對AD的印象還停留在痴呆期的現狀，並再一次將AD的防治關口前移，勢必扭轉重治療、輕預防的臨床實踐。因此，積極探索SCD發生髮展規律，不論是在理論上還是實踐中都具有重要的戰略意義。也正因為如此，AD臨床前期聯盟將以SCD這部分人群為研究對象，開展AD的病因、診斷、預防及預後等多任務、多階段的臨床研究。
二、中國AD臨床前期聯盟的建立
筆者課題組緊跟國際學術前沿，以SCD人群為突破口，始終圍繞「尋找AD早期診斷生物標記物」這一重大課題在我國積極開展了一系列的SCD多模態神經影像學的探索性研究。筆者發現SCD的腦功能和結構已發生了異常改變，並且這些改變可以有效地鑒別SCD和正常人群[11-13]。這些研究成果因立題新穎、數據處理方法高精尖而發表在了國際知名期刊，如《CNS Neuroscience & Therapeutics》、《Radiology》、《J ALZHEIMERS DIS》，也因此獲得了國內外同行的關注和認可。但筆者也清醒地認識到研究存在著以下兩大缺陷：一是樣本的代表性不高，受試基本來自北京地區；二是樣本量太小，統計效能不穩定。我國幅員遼闊，地區間的風俗習慣、經濟水平、文化素質等因素不平衡。因此，筆者研究結果的外部真實性差，結果的外推性受限，無法推廣到全國其他地區人群。造成研究結果外部真實性差的根本原因是什麼？怎麼解決？深層次的原因在於本研究組織方式是傳統的小組研究模式。小組研究模式類似於經濟生產領域的小作坊，一個科主任或一名導師領導著手下的一群醫生或學生組成一個研究團隊[14]。這種研究模式組織實施簡單，至今仍廣泛應用。但正是由於該種研究組織形式規模小、輻射範圍局限決定了其研究效率不高、選擇偏倚大及結果的外推性受限等不足。AD作為一種多因素、多種病理途徑參與下導致的複雜疾病[15]，不存在患相同AD的病人。因此，小組研究對AD的經驗總結很難在其他AD人群中應用和重複。採用群體研究模式可以很好的解決這個問題，在群體水平對AD的病因、診斷、干預及預後進行觀察、歸納總結進而推廣臨床應用。群體研究模式需要較大的樣本量，而當收集樣本量的能力超出一家醫院或一個科室的能力時，需要聯合不同的醫療單位收集患相同疾病的受試者，多心中研究應運而生。鑒於一家醫院的研究結果說服力小，國際上更推崇多中心研究，如AD領域的阿爾茨海默病神經影像學計劃（Alzheimer』s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）。ADNI納入了來自美國和加拿大的50多家參研單位，每個階段徵集受試800名左右[16]。該計劃全面採集涵蓋AD整個疾病譜的臨床、神經影像、基因、生物標記物等信息，並進行縱向隨訪以確定不同信息間的關係。ADNI以多中心和大樣本的優勢取得了系列的開創性成果，極大地推動了AD研究。其標誌性工作是直觀地刻畫了AD標記物隨著病程進展而改變的動態模型[17]，該成果被寫入隨後的國際AD權威診斷標準中[18]。
多心中研究看似是醫院數量的變化，實則是一項複雜的系統工程，組織實施難度遠高於小組研究，需要頂層設計，也需要搭建資源豐富的平台，有充足的經費和人力資源保障其可持續發展。國家「十二五」規劃以來，科技部會同原衛生部、原總後勤部衛生部在一系列重大疾病防治領域建設了國家臨床醫學研究中心，致力於打造我國臨床研究的「國家隊」，引領我國臨床研究的發展，孵化出國家級的研究成果[19]。作為國家級臨床研究平台的國家臨床醫學研究中心將獲得長期、大量的資金和政策支持，其主要目的就是領導全國的醫院開展多中心臨床研究，加快研究成果轉化於臨床實踐，提升我國的臨床研究水平。
截止當前，我國已建設包括老年疾病、心血管病等11個重點疾病領域的國家臨床醫學研究中心。老年痴呆作為老年疾病領域的重點病種已布局。以老年醫學和神經科學為特色的首都醫科大學宣武醫院於2016年獲批為國家老年疾病臨床醫學研究中心的依託單位。可以肯定地說我國臨床研究處在歷史上最好的時代。所以在這樣的背景下，筆者順勢而為，於2017年3月發起了AD臨床前期SCD多中心研究啟動會。接著，在11月舉辦的2017宣武老年醫學國際論壇上為遍及全國20多個省市的130多家中國AD臨床前期聯盟分中心進行了授牌。由此，我國AD領域首個國家級的協同研究網路平台——中國AD臨床前期聯盟正式成立，標誌著我國阿爾茨海默病臨床研究進入了新時代。
三、中國AD臨床前期聯盟的目標
臨床研究是在複雜的臨床工作平台進行簡單的科學研究，科學問題越簡單，臨床價值和可操作性越高。中國AD臨床前期聯盟建立的初衷很簡單，就是以SCD為研究對象，開展多心中、大樣本、前瞻性的臨床研究，採集SCD人群必要的臨床資料、生物樣本及神經影像數據等信息，研發AD早期診斷技術並應用臨床診療常規，實現AD可防可治的目標。為降低研究成本，提高項目產出，病例資源應得到重複使用，在早期診斷的研究基礎上適時開展AD的病因學、預防及預後等臨床研究，即設定多目標多任務的臨床研究方案，以保障項目可持續發展[20]。
四、中國AD臨床前期聯盟多中心研究
面臨的挑戰及解決途徑
現階段國家臨床醫學研究中心建設工作正在全面鋪開，給我國臨床研究帶來了前所未有的機遇同時也有挑戰。為統籌加強多心中研究的運行和管理在理論和技術層均有眾多問題需要解決。目前國內有些學科的國家臨床醫學研究中心已開展了多年的多心中研究，並取得了很好的成績。為避免走不必要的彎路，同時考慮到每個疾病特點畢竟有別，「拿來主義」是不可取的。但臨床研究實施過程中一些共性的方面，如研究的設計、實施、總結值得我們學習借鑒，取其精華，走一條有AD特色的多中心研究道路。
簡單說來中國AD臨床前期聯盟的多中心研究的核心任務是將不同單位採集的SCD臨床、影像等數據合併一起分析，數據的同質性是其基礎。SCD的數據信息是多維的，需要不同學科參研人員按同一研究方案協同完成，如臨床醫生、神經心理評估員、護士、檢驗及影像等醫技科室人員參與。一份完整的數據採集過程類似於工業生產中的流水線作業，每個環節都專人嚴格按照相應的要求對產品加工打磨。可想而知，如果有一個參研人員不按照研究方案執行，數據的同質性和完整性無疑會受到影響，最終降低整個研究的水準。因而始終要把確保數據的同質性、完整性、真實性工作放在首位。
1. 統一數據採集工具：要保證不同中心間數據的同質性，需使用相同的數據採集工具。聯盟單位使用相同的病例報告表（case report form, CRF）和配套的操作手冊以保證臨床數據的同質性。此外每家中心磁共振機器將採用相同的參數以確保影像數據同質性。
2. 定期培訓：不定期對每位參研人員進行數據採集規範化培訓，掌握數據採集的流程和要領。培訓後達標的人員才有資格參與研究。此外，培訓也是提高參研者依從性的重要手段。參研者通過培訓掌握了新知識、新理論、新技術，從而提升了自身的科研能力，從「要我做科研」向「我要做科研」發生轉變。因此定期培訓極為重要，培訓形式可多樣，包括培訓班、遠程會議、微信等多種渠道。
3. 數據質量控制；即使有了統一的數據採集工具和規範化培訓也無法避免數據在採集、整理、錄入等環節出錯的風險。在數據易出錯的核心環節建立起防範制度，如規定數據錄入資料庫時須採取雙人雙錄入方式。數據質量控制應該覆蓋數據採集的全過程
除此之外，多中心研究還有一系列關鍵的問題需要解決。如多中心研究需要眾多人員協同完成，每個參研者都發揮了無可替代的作用，論文按什麼順序署名？數據該如何共享？這些都需要在研究開始前溝通協商以達成共識，避免日後引起不必要的糾紛。AD疾病的特點決定了對其開展研究「費時、費力」，對工作繁重的臨床醫生來說是個不小的考驗。是否有看病的過程中順帶把研究給做了的可能？即把臨床工作平台改造成臨床研究平台[20]，將研究方案融入日常的診療過程中，把臨床資源直接轉化為研究資源，實現臨床科研一體化。一旦突破，AD臨床研究將「省時、省力」，醫生得以解放。
五、展望
隨著社會的發展，生活環境與生活方式的變化，疾病譜的改變，傳統的臨床研究模式所形成的生產關係已無法適合現代醫學科學生產力的發展要求，臨床研究的生產關係必須與時俱進。筆者希望藉助國家臨床醫學研究中心建設這一契機，建立中國AD臨床前期聯盟這一平台，聯合全國不同層級的醫院進行SCD多中心研究來開發我國豐富的病例資源，把論文寫在健康中國建設的大地上，推動AD早期診斷技術及我國臨床醫學的跨越式發展。
利益衝突：無
參考文獻：詳見原文
本文於2018年發表在《醫學研究雜誌》2018年第47卷第7期；
本文作者：韓瓔（國家老年疾病臨床醫學研究中心、首都醫科大學宣武醫院神經內科、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所、北京市老年病醫療研究中心、北大醫療康復醫院），陳觀群（國家老年疾病臨床醫學研究中心、首都醫科大學宣武醫院神經內科）。
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