從赫賽汀供不應求看國內靶向HER2單抗藥物的研發競爭力和市場前景
今年3月開始，羅氏公司的抗腫瘤葯赫賽汀在國內多家醫院出現斷貨情況。羅氏公司表示，其已經向國家葯監局申請，將供給中國市場的赫賽汀的生產基地進行轉移以提高產能，解決葯荒。
筆者認為，不論是產能問題還是產品調配問題，或是其他環節的問題，赫賽汀斷貨至少反映了一個問題，那就是——被支付能力所壓制的市場需求。
這裡，筆者借赫賽汀缺貨這一話題，對國內靶向HER2的單克隆抗體藥物的研發現狀和布局情況進行梳理，並對國內未來幾年的市場狀況逐一展望。
赫賽汀「家族」
目前全球已經上市的3個靶向HER2單克隆抗體原研葯（Herceptin、Perjeta和Kadcyla）都屬於羅氏公司，Perjeta和Kadcyla是羅氏延長Herceptin生命周期的兩種研發策略
目前全球已經上市的靶向HER2單克隆抗體原研葯有3個，分別是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）、Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物），均屬於羅氏公司。去年，這3個藥物的全球銷售額分別為70.14億、21.96億和9.14億瑞士法郎，五年複合增長率分別為3.6%、61.1%和40.6%，後兩者的增速明顯超過Herceptin。
Herceptin目前已獲批的適應症包括：HER2陽性的早期乳腺癌的輔助治療、與紫杉醇聯用一線治療HER2陽性的轉移性乳腺癌、單葯治療已接受過一種或多種化療方案的患者以及與化療藥物聯用治療先前未經治療的HER2陽性的轉移性胃癌或胃食管連接部癌症。
Perjeta獲批的適應症是與Herceptin及化療藥物聯用治療HER2陽性的、有高複發風險的早期乳腺癌等。也就是說，Perjeta的使用是基於Herceptin的聯合用藥。
Kadcyla目前獲批的唯一適應症是先前接受Herceptin與紫杉醇的聯合用藥治療後發生轉移的HER2陽性的乳腺癌。Kadcyla的主要成分trastuzumab emtansine是在trastuzumab的基礎上連接小分子細胞毒藥物研製而成。
因此可以認為，Perjeta和Kadcyla的研發是羅氏藉助治療的層次性延長Herceptin生命周期的兩種不同策略（腫瘤耐藥性的出現、新適應症拓展、專利懸崖等多種因素都會影響Herceptin的市場前景）。從銷售情況來看，這兩種策略都取得了顯著的成效。
近年來，以免疫檢查點抑製劑為代表的腫瘤免疫療法成為腫瘤治療領域最大的熱門。而從已獲批藥物的適應症和臨床在研的適應症來看，乳腺癌和胃癌並未成為各大葯企免疫檢查點抑製劑爭相涉足的熱門領域。因此可以預見，在未來的幾年內HER2陽性的乳腺癌和胃癌依然是靶向HER2抗體類藥物的天下（包括Herceptin及其衍生產品，以及其他靶向HER2的抗體類藥物）。
國內研發「三梯度」
國內在研的靶向HER2單克隆抗體藥物可分為3類：第一類是Herceptin的生物類似葯，第二類是Perjeta和Kadcyla的生物類似葯，第三類是同靶點創新葯
文章《Cancer Statistics in China, 2015》基於國家癌症登記中心的登記數據預測，2015年中國新增乳腺癌的發病人數約27.24萬人，胃癌發病人數約67.91萬人。考慮HER2陽性患者的比例和中晚期患者的比例，國內每年新增的適用HER2靶向葯治療的患者人數約有10萬人。而據相關統計，自2002年赫賽汀進口到國內以來，增長迅速且穩定，過去五年的複合增長率高達18%。可見，赫賽汀在國內的市場遠未得到覆蓋。於是，靶向HER2抗體類藥物的研發如火如荼。
赫賽汀生物類似葯研發方面，根據國家葯監局藥品審評中心的數據，截至2018年上半年，共有9家企業申報了Herceptin生物類似葯的臨床試驗（不包括撤回批件的企業）。
從臨床試驗進度來看，復宏漢霖、安科生物和沃森生物（嘉和生物）進度最快。復宏漢霖的赫賽汀生物類似葯HLX02正在進行包括歐洲國家在內的國際多中心臨床Ⅲ期試驗，日前該公司宣布與英國Accord Healthcare Limited簽約，授權該公司在歐洲53個國家和中東及北非地區17個國家對HLX02進行獨家商業化，顯示出復宏漢霖對HLX02的信心以及國際化的視野和雄心。安科生物和嘉和生物的相應生物類似葯的Ⅲ期臨床也在進行中，獲批也是大概率事件。
Perjeta和Kadcyla的生物類似藥方面，國內申報相對較少，截至2018年上半年能夠查到的臨床批件共4個。
這幾個申報品種中，齊魯製藥的重組抗HER2結構域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液為Perjeta的生物類似葯，已進入臨床Ⅰ期試驗（CTR20170991），登記信息顯示其適應症為晚期乳腺癌。其他3個品種為Kadcyla的類似葯，筆者目前尚未查到臨床試驗的相關信息。
而靶向HER2的創新抗體藥物，截至2018年上半年有8家企業就8個品種申報臨床試驗，其中進度最快的是榮昌生物的ADC藥物，目前Ⅱ期臨床試驗正在招募患者，適應症為HER2陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌（CTR20180492）和尿路上皮癌（CTR20180438）。
這些創新型的HER2靶向性抗體類型以ADC藥物為主，共有4個。也有單克隆抗體（麗珠單抗的重組抗HER2結構域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液），還有近年來興起的雙特異性抗體（友芝友和康寧傑瑞的產品）。另外，第三軍醫大學西南醫院、廣州復大腫瘤醫院等單位也在開發靶向HER2的CAR-T療法。
預判國內研發競爭力
未來幾年，國內HER2陽性的乳腺癌和胃癌的市場以赫賽汀與其生物類似葯的競爭為主旋律。Perjeta和Kadcyla的生物類似葯的表現取決於原研葯的推廣情況，創新型的抗體藥物可能也會逐步擁有自己的一席之地
赫賽汀的生物類似葯
【關鍵點】降價幅度
去年7月，赫賽汀進入國家醫保乙類目錄，談判價格為7600元/支，相比原中標價下降了67%。參照國外的市場滲透情況和國內的支付環境，筆者認為生物類似葯只有最終價格相比原研葯至少降低15%，才可能具有競爭優勢。相信，控制生產成本和營銷成本進而控制價格，並通過談判進入醫保，是國內這些赫賽汀生物類似葯項目已進入開發後期的企業所要著重考慮的問題。
據國內券商測算，國內曲妥珠單抗的市場規模約為55億元，如果生物類似葯的價格降幅為15%～30%，市場滲透達到30%～50%，則其市場規模約在20億～32億元之間。復宏漢霖、安科生物和嘉和生物的生物類似葯研發最為領先，可能率先進入市場，3家企業爭奪，這一市場還是非常有吸引力。當然，也需要關注國外上市的生物類似葯如Ogivri的跨國競爭。
Perjeta和Kadcyla的生物類似葯
【關鍵點】原研葯推廣情況
從Perjeta和Kadcyla的使用方式來看，這兩個同靶點的新型抗體藥物的使用都是基於與Herceptin的聯合使用。目前Herceptin在全球範圍內處於一線用藥的位置，Perjeta需要與Herceptin聯合使用，而Kadcyla則明顯是Herceptin單葯或與化療藥物聯合用藥之後的二線用藥。
筆者認為，出於既有的用藥策略，這樣的用藥層次在國內也不會有大的改變，因此Perjeta和Kadcyla的生物類似葯應該與原研葯一樣，不會與赫賽汀競爭一線用藥的地位，而是與原研葯Perjeta和Kadcyla競爭聯合用藥和二線用藥的市場。
因此，Perjeta和Kadcyla的生物類似葯未來的市場表現取決於原研葯的推廣情況。Perjeta和Kadcyla的銷售額近五年的複合增長率分別達61.1%和40.6%，增長迅速，逐步放量的趨勢非常明顯。但由於Perjeta是與Herceptin聯合用藥，而Kadcyla的定價較高，因此對於國內市場而言，也需要生物類似葯有相當的降價幅度，才能使得廣大患者可以承受。
創新抗體葯
【關鍵點】更優療效或「非劣」療效比降價幅度
相比生物類似葯，創新葯研發的技術風險更大，市場情況也要依適應症和相應臨床效果而定，變數更大。對於創新葯，其競爭優勢是具有更優的臨床效果或提供突破性的治療方式。
靶向HER2的創新單克隆抗體或ADC藥物，臨床效果無法預測，市場推廣存在變數，與既有藥物相比同時承受研發風險和市場風險。唯有在效果非劣的情況下降低價格或者在價格相差不大的情況下顯示臨床數據的差異化，才有可能擁有生存空間。
友芝友的靶向HER2和CD3的雙特異性抗體是近年來較為流行的抗體藥物新形式，在保留抗體藥物原有作用機制的前提下引導T細胞的殺傷作用，實現腫瘤免疫。目前這類設計在全球範圍內正在廣泛確證之中，希望能給患者帶來更好的治療效果。
康寧傑瑞的注射用重組人源化抗HER2雙特異性抗體和上海醫藥的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體組合物本質上與Herceptin/Perjeta聯合用藥是一樣的思路，臨床效果上有希望實現明顯的差異化。
CAR-T治療也是近年來興起的治療方法。對於靶向HER2的CAR-T療法而言，由於適應症是實體瘤，治療效果有待驗證。另外，在國內，支付能力的羸弱可能會嚴重製約細胞治療的市場推廣。因此，筆者認為，CAR-T治療在未來數年內都很難在國內成為靶向HER2的一線療法。
結語
隨著羅氏增加產能，赫賽汀「葯荒」現象會逐步緩解；加之未來生物類似葯的逐個上市，價格進一步降低，國內市場有望建立一個更為正常化的藥品供求關係。
■編輯 余如瑾
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