二甲雙胍聯合用藥：6 種方案如何選？

眾所周知，2 型糖尿病的主要病理機制是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，其所表現的糖代謝異常也是多種多樣：有的以空腹血糖升高為主，有的以餐後血糖升高為主，更多的則是空腹及餐後血糖均升高。

客觀地講，目前還沒有哪一種降糖藥物能夠針對所有致病環節，同時解決各類糖代謝異常。因此，在很多情況下，為了更好地控制血糖、減少藥物的副作用，往往需要採取聯合用藥，而不是一味地「單打獨鬥」。

聯合治療的益處

（1）將作用機制不同的藥物聯用，可以取長補短，提高降糖效力，減輕或抵消副作用。

（2）聯合用藥可使每單葯的用藥劑量減少，從而避免因用藥劑量過大帶來的副作用。

（3）有助於減輕胰島素抵抗，保護和改善胰島 b 細胞的功能，延緩口服降糖葯繼發性失效。

（4）可以使血糖及早控制達標，延緩或減少各種急、慢性併發症的發生和發展。

根據降糖作用機制的不同，口服降糖葯目前可分為雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑製劑、噻唑烷二酮類、DPP-Ⅳ抑製劑、SGLT2 抑製劑共七大類。

在諸多口服降糖藥物當中，二甲雙胍憑藉其卓越的降糖功效、良好的安全性、優良的性價比、能夠降低體重並具有心血管保護作用等諸多優勢脫穎而出，被國內外指南一致推薦為 2 型糖尿病起始治療的首選藥物和全程用藥。

換句話說，如果病人沒有應用二甲雙胍的禁忌症，那麼，任何一種治療方案均應包含二甲雙胍。下面，我們就來簡單介紹一下以二甲雙胍為基礎的各種聯合用藥方案。

雙胍類+磺脲類

磺脲類藥物可以促進胰島素分泌；二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出及糖異生，因此，兩葯聯合堪稱是針對 2 型糖尿病的病理生理缺陷、作用機制互補的理想配伍。

不僅可使患者的空腹血糖、餐後血糖以及糖化血紅蛋白均明顯下降，而且二甲雙胍還可抵消單用磺脲類藥物所致的體重增加，改善脂代謝紊亂。

適應證：對單用雙胍類藥物血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者，可以與磺脲類藥物聯用。

雙胍類+格列奈類

格列奈類藥物（如瑞格列奈、那格列奈）屬於餐時促胰島素分泌劑，具有起效快、作用持續時間短、快進快出的特點，可以有效控制餐後高血糖且不易發生低血糖；而雙胍類藥物則對空腹血糖水平作用更強。

兩葯聯用可使血糖控制良好而且不增加病人體重，低血糖事件的風險比磺脲類與雙胍類藥物聯用明顯降低。

適應證：在二甲雙胍聯合磺脲類藥物低血糖發生風險較高時，可考慮採取二甲雙胍聯合格列奈類藥物。

雙胍類+α-糖苷酶抑製劑

二甲雙胍側重降低空腹血糖；α-糖苷酶抑製劑側重降低餐後血糖，兩葯聯合不僅可以同時兼顧空腹血糖和餐後血糖，還可以明顯減輕體重，並在一定程度上減少餐前低血糖的風險。

但應注意，這兩種藥物都有一定的胃腸道刺激作用，聯用後可能會增加患者胃腸道不適感。

適應證：此方案比較適合體型肥胖、主食以碳水化合物為主、空腹及餐後血糖均高的糖尿病患者。

雙胍類+噻唑烷二酮類藥物

雖然這兩種葯都可以改善胰島素抵抗，但其作用機制並不相同。二甲雙胍主要改善肝臟胰島素抵抗，抑制內源性葡萄糖生成；噻唑烷二酮類藥物主要改善骨骼肌胰島素抵抗，促進葡萄糖攝取和利用。

兩葯聯用，可以進一步增強機體對胰島素的敏感性，加強降糖作用。此外，二甲雙胍還可抵消噻唑烷二酮類藥物所致的體重增加和低密度脂蛋白的升高。

適應證：本方案適用於有重度胰島素抵抗的糖尿病患者。有心力衰竭、活動性肝病以及嚴重骨質疏鬆和骨折病史的患者禁用本方案。

雙胍類+DPP-Ⅳ抑製劑

DPP-Ⅳ抑製劑通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）對胰高糖素樣肽（GLP-1）的降解，增加血液中 GLP-1 的水平，GLP-1 以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而發揮降糖作用。

DPP-Ⅳ抑製劑單用降糖作用稍弱（只能降低糖化血紅蛋白 0.5～1%），主要側重降低餐後血糖，將 DPP-Ⅳ抑製劑與二甲雙胍聯用可以有效地控制空腹及餐後血糖，低血糖風險小，不增加體重，並有潛在的改善β細胞功能的作用。

適應證：單用雙胍類藥物血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者。

雙胍類+SGLT2 抑製劑

SGLT2 抑製劑主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄來降低血糖，而且不會引起低血糖及體重增加，同時具有心血管保護作用，與二甲雙胍聯用可以長期、有效、平穩地降低血糖。

由於 SGLT2 抑製劑的降糖作用依賴於足夠的腎功能，因此，不適用於腎小球濾過率較低的糖尿病患者。

適應證：因為上述兩種藥物的降糖作用均不依賴於胰島素，因此該聯合可用於 2 型糖尿病自然病程的各個階段，也可用於 1 型糖尿病。

對於降糖藥物的使用，目前不主張一味地「單打獨鬥」，當常規劑量的單一藥物不能使血糖得到滿意控制時，就要及早採取聯合用藥。二甲雙胍作為口服降糖葯的「基石」和「百搭」，可與其它各類降糖葯聯用，既可增強降糖效果，又能在一定程度上抵消藥物的副作用，不失為糖尿病臨床治療的理想之選。

本文作者：山東省濟南醫院糖尿病診療中心主任醫師 王建華

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