華東師大杜冰團隊發現抗病毒天然免疫新機制

8月8日，華東師範大學生命科學學院/上海市調控生物學重點實驗室杜冰研究員課題組在Science Advances上在線發表了題為Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating calcineurin phosphatase activity的研究論文，發現了神經肽激素Kisspeptin能夠通過其受體GPR54負調控抗病毒的天然免疫反應，並詳細闡明了其內在的分子機制。

該研究發現，病毒感染會顯著提高小鼠下丘腦和垂體中神經肽激素Kisspeptin的表達，這些神經肽激素通過血液循環系統以旁分泌的形式作用於免疫細胞表面表達的GPR54受體，進而通過抑制抗病毒因子I型干擾素的產生，抑制機體的抗病毒免疫功能。

更多實驗表明，GPR54基因缺失的小鼠對於病毒感染的耐受能力會顯著提高，病毒誘導的死亡率也明顯降低，這提示神經肽激素Kisspeptin極有可能被病毒所劫持，參與了病毒在機體內的免疫逃逸。值得關注的是，GPR54基因的缺失不僅能夠抑制VSV、NDV以及HSV等病毒的複製，還能夠顯著降低病毒誘導的急性肺部炎症。因此，研發GPR54特異性的阻斷劑不僅可以抑制病毒在體內的複製，還能夠有效緩解由病毒感染所引起的急性炎症反應，具有非常重要的藥物開發前景。

共同通訊作者杜冰研究員、錢旻教授和第一作者之一、博士生黃洪軍（中）

杜冰研究員在實驗室

該研究從抗病毒天然免疫的角度闡明了一條神經內分泌系統調控固有免疫系統的新途徑，為深入理解神經、內分泌以及免疫系統之間的複雜調控網路提供了線索，也為將Kisspeptin/GPR54發展成為病毒性疾病治療的重要靶點提供了理論依據。

據介紹，華東師範大學為該研究的第一完成單位，固有免疫及其調控實驗室杜冰研究員和錢旻教授是論文的共同通訊作者，博士生黃洪軍、碩士生熊青青以及王寧為論文共同第一作者。

神經、內分泌以及免疫是人體內最重要的三大系統，三者的平衡穩定是維持機體健康的關鍵，神經、內分泌以及免疫系統之間的相互作用也形成了人體內最複雜的調控網路，而這些調控作用的分子機製成為生命科學研究中的熱點和難點。天然免疫作為機體抵禦病毒感染的第一道防線，其通過模式識別受體識別病毒的核酸組分來引發下游抗病毒因子I型干擾素的產生，I型干擾素以自分泌或旁分泌的形式作用於細胞膜表面的I型干擾素受體進而誘導數百個干擾素誘導基因的表達，這些干擾素誘導基因可以在病毒感染的不同階段、以不同的方式干擾病毒的複製，因此I型干擾素在抗病毒天然免疫中發揮著關鍵作用。

Kisspeptin/GPR54調控抗病毒天然免疫的分子機制模式圖

近些年，基於模式識別受體對病毒核酸組分的識別以及其激活的干擾素信號通路的調控逐漸成為抗病毒天然免疫研究的核心與前沿。這項研究不僅為感染性疾病的治療提供新的思路，同時也從一定程度上揭示了神經、內分泌、免疫調控網路相互作用的生物學規律。

該項研究得到了科技部，國家自然科學基金委、上海市科委以及JORISS中法合作項目等基金的資助。

杜冰課題組研究團隊

G蛋白偶聯受體（GPCR）作為人體內最大的受體家族具有十分重要的生理和病理功能，臨床使用的藥物有近40%直接或間接靶向GPCR，是目前最重要的藥物治療靶標。華東師範大學劉明耀教授團隊多年來一直致力於GPCR的功能及分子機制研究，相關研究成果先後發表在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology等國際頂級期刊。

近年來，團隊成員杜冰研究員和錢旻教授聚焦於GPCR對於腫瘤及免疫微環境的調控功能和機制研究，尤其是對於富亮氨酸受體家族（LGR）、嘌呤受體家族等GPCR亞家族開展了一系列深入研究，相關研究成果發表在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Cellular& Molecular Immunology、Journal of Biological Chemistry等國際知名期刊，為深入理解體內複雜的免疫微環境調控機制奠定了堅實的理論基礎。與此同時，團隊成員積極響應國家關於加快科技成果轉化，推動生物醫藥創新發展的號召，充分利用GPCR作為藥物治療靶標的天然優勢，與國內多家頂級醫療單位攜手，以臨床轉化為導向，將GPCR介導的免疫調控與免疫檢查點阻斷以及CAR T細胞治療緊密結合，著力解決實體瘤免疫抑制環境對腫瘤免疫治療技術的阻礙，為新型腫瘤免疫治療靶標的發現和應用研究提供了新的思路。

通訊作者簡介：

杜冰研究員，主要從事G蛋白偶聯受體在固有免疫應答尤其感染、炎症以及腫瘤免疫微環境中的調控功能和機制研究，近年來系統地開展了P2RY、LGR以及神經肽激素受體家族成員在感染、炎症以及腫瘤中的功能和機制研究，逐步發現了以P2RY6、LGR4、GPR54為代表的重要免疫調控分子，進一步豐富了胞外信號分子通過GPCR在免疫微環境中的重要作用。此外杜冰研究員還將腫瘤免疫微環境調控與免疫檢查點阻斷以及嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療技術有機結合，重點突破腫瘤組織中的抑制性免疫微環境，從臨床實際出發進一步提高腫瘤免疫治療的實際效果。近年來以通訊作者身份在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Journal of Biological Chemistry、Cellular & Molecular Immunology等國際知名免疫學期刊上發表SCI論文30餘篇，同時擔任國內外多種SCI雜誌及核心期刊的審稿人和特邀編輯。作為負責人主持國家重點研發計划子課題（組長）、國家自然科學基金面上及青年項目、上海市科委基礎重點項目、上海市「晨光計劃」項目、JORISS中法合作項目、華東師範大學科研創新基金等項目10餘項。獲得國家發明專利授權5項，同時有4項專利正在申請中。

錢旻教授，主要從事G蛋白偶聯受體（GPCR）在固有免疫應答中的調控作用及機制研究，尤其對P2RY嘌呤受體家族成員在細菌、病毒感染，以及腫瘤免疫中的重要作用進行了系統研究，進一步豐富了胞外核苷酸作為危險信號分子在固有免疫調控中的重要作用；同時建立了一套成熟的腫瘤特異性粘附肽及抗體的篩選及研發體系，致力於新型腫瘤抗體靶向藥物的開發。先後主持了國家及上海市級科研項目18項。培養博士研究生14名、碩士研究生38名、博士後4名。在Nature Commun、Science Advances、J Immunol、Cancer Res等國內外學術刊物上發表論文140餘篇，主編國家「十一五」規劃教材《免疫學原理與技術》、主譯CA. JANEWAY的《免疫生物學》教材，申請中國發明專利17項，其中已獲得授權專利6項。

來源：華東師範大學

本期編輯：Tony

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