乳腺癌成為中國女性癌症發病率之首，新興治療方法令患者獲益

編者按：乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，日前國家癌症中心發布的《2017年中國腫瘤的現狀和趨勢》報告顯示乳腺癌發病率已經位列我國女性癌症發病率之首！（圖1）中國乳癌相較於歐美有其特殊性，患者發病高峰年齡在45~55歲，比西方人早10歲。其中，年輕患者相對較多，35歲以下約佔15%。雖然在手術、放療、化療和內分泌治療的綜合治療下，乳腺癌患者的生存期有了很大的提高，但是對於年輕的乳腺癌患者來說，減少副作用顯得尤其重要。目前世界上越來越多的乳腺癌患者接受了質子治療這種副作用更少的放療方法。本期新瑞陽光公眾號將給大家分享質子治療原發性乳腺癌的臨床療效。

圖1 我國發病率前10位的女性癌症種類

數據來源：《2017年中國腫瘤的現狀和趨勢》

?劑量分布優勢使質子治療運用于越來越多的腫瘤上

質子治療相對於光子放療的優勢主要基於其物理劑量分布，質子治療的布拉格峰特性使將其大部分能量沉積在目標組織深度中，在實踐中，這轉化為——

（1）入口劑量的降低；

（2）使用筆形束掃描技術將峰值能量傳遞到不規則三維（3D）形狀目標體積的能力；

（3）目標體積後的劑量衰減，在幾毫米內，出口劑量從90％下降到10％，導致實際上沒有出口劑量。

由於質子的布拉格峰中劑量沉積的物理特性，質子治療降低了正常組織接受的劑量。許多劑量比較證實，與大多數現代光子技術相比，質子治療可以使正常組織的整體劑量減少。相比較傳統光子放療，質子治療仍然是一種新興技術（在乳腺癌放療領域也一樣），需要前瞻性數據來能夠獲益並具有重大臨床意義的患者群體。

?質子治療乳腺癌的合理性

當需要對胸壁和淋巴結進行複雜照射時，傳統的光子放射治療（RT）可能會導致左側乳腺癌患者心臟病的風險增加。2006年賓夕法尼亞大學的研究小組對1977年至1994年間因乳腺癌接受治療的961名患者進行了在中位時間為12年的隨訪，在風險因素分布相同的情況下，接受放射治療左側乳腺癌的患者與接受放射治療右側癌症的患者相比，患冠狀動脈疾病風險增加（p

受到放療輻射可能會對心臟的任何部位造成嚴重損害或晚期反應。包括但不限於冠狀動脈疾病，急性心肌梗塞，心肌病引起的急性心力衰竭或對心臟傳導系統的影響，鈣化引起的瓣膜狹窄，還有急性心包積液。在乳腺癌的患者中，冠狀動脈疾病是最常見的。

?質子治療技術方面的研究

圖2：乳腺腫瘤切除術後針對乳房/胸壁（如圖所示）和引流淋巴管（未顯示）的輔助術後質子治療計劃標準的示意圖

圖3：III期乳腺癌質子計劃的等劑量分布

?臨床前與光子放療劑量學的比較研究

在2010年，Ares等人發表了在PSI使用筆形束質子治療計劃劑量比較的文章，比較光子與質子技術，隨著靶區複雜性增加，質子的劑量優勢增加，即從胸壁照射到胸壁加腋窩淋巴結到胸壁加腋窩，鎖骨上和乳房內的內乳淋巴結。Fontanilla等人提出了光子放療經常需要在靶體積覆蓋率和風險器官（OAR）劑量限制之間進行折中的。然而，如Ares等人的文章中所述，使用質子不需要這樣的折中。

Fagundes等人比較了10名III期左側乳腺癌患者的質子與光子三維適形放療，TOMO放療和VMAT。 與三維適形放療（6.8±2.08 Gy），TOMO放療（10.2±1.6 Gy）相比，質子平均心臟劑量（1.2±0.42 Gy（相對生物效率（RBE））顯著降低（p

其他幾篇文獻也證實了質子與現代光子技術比較的劑量學優勢。MacDonald等人的光子與質子規劃對比研究，在包含內乳腺淋巴結的乳腺癌放療，同側肺接受20 Gy輻射（V-20）的體積光子為30％而質子為15％，平均心臟劑量光子為4-10 Gy而質子僅為

?臨床適應症，早期結果數據和臨床研究狀況

一般而言，乳腺癌的質子治療方法可分為早期乳腺癌的部分乳腺照射和包含淋巴結的局部晚期乳腺癌的複雜放射治療。

部分乳腺照射的質子治療

Loma Linda大學研究組在2014年報告了100名侵襲性非小葉癌治療的患者，最大腫瘤尺寸為3cm，接受了部分乳房切除術，術後質子治療以4Gy（RBE）每次，共10次，持續2周。每天治療多個視野，並使用保留皮膚的技術。在中位隨訪60個月時，同側無複發生存率為97％，未發現3級或更高級別的急性皮膚反應，晚期皮膚反應包括7例1級毛細血管擴張。這些令人鼓舞的數據導致了由質子治療合作組織（PTCOG）發起了一項前瞻性臨床試驗（BRE007-12），該試驗已完成病例募集，目前正處於隨訪階段。

早期數據表明，部分乳房照射的質子治療並不遜色於現代光子技術。然而，鑒於整體小的放療靶體積和光子放療對靶體積優異的覆蓋能力，仍然需要確定質子治療是否具有明顯的長期優勢。

局部晚期或不良解剖乳腺癌質子治療

局部晚期乳腺癌或不良解剖乳腺癌患者的需照射胸壁/乳房±淋巴結，使用質子治療的基本原理是基於以下目標：

1） 最大限度地減少嚴重心臟病發病率和心臟病死亡率;

2） 減少前瞻性臨床光子試驗中確定的第二次惡性腫瘤的發生率；

3） 提供目標體積的最佳劑量覆蓋，改善局部控制，

4） 改善患者生活質量。

一些機構報告了早期結果數據，特別是麻省總醫院（MacDonald等[13]），新澤西州的Procure質子治療中心（Cuaron等人[10]）和佛羅里達質子治療研究所（ Bradley等[12]）。這些第批文獻一致報告了良好的耐受性，使用標準分割及標準總劑量，皮膚或外觀毒性沒有增加。他們在臨床實踐中證實，平均心臟劑量很少超過2Gy（RBE）。皮膚毒性包括明顯的2級或3級早期皮膚毒性（CTCAE 4.0），但被認為是總體可接受的。

早期研究文獻提供有關質子治療和急性毒性的安全性和可行性的數據。在對已發表的臨床數據的系統評價中，Kammerer等得出結論，質子治療將平均心臟劑量降低2或3倍，即質子治療為1Gy，而常規3D適形RT為3Gy，IMRT為6Gy。

?找出最適合質子治療的患者

所有可用的研究文獻都表明：即使靶區包含胸壁和淋巴結的複雜乳腺癌放療，使用標準劑量方案，質子治療也可以持續且常規地將平均心臟劑量保持在3Gy或以下（RBE）。相反，光子放療不能將這些患者的輻射劑量保持在相同的低水平。雖然原則上平均心臟劑量可能隨著複雜性的增加和疾病的階段而增加，但個體結果可能不同。換句話說，在一些患者中，即使治療計劃非常複雜，光子放療也能夠實現平均心臟劑量的合理限制，而在某些具有不利解剖結構的患者中，光子放療可能導致平均心臟劑量高得無法接受，即使只是一個II期乳腺癌的患者。目前臨床試驗的目標之一是前瞻性地收集數據並建立治療方式演算法，確定將從質子治療中獲益最多的患者亞組。

小結：質子治療作為需要放射治療的左側乳腺癌女性的治療方式，迅速地發展起來，且越來越多地應用於乳腺癌患者中。質子治療可以減少心臟的不必要劑量，從而可以降低長期心臟病發病的風險。確定預後因素以及能從質子治療獲益最大的患者群體是目前臨床研究的主題。

參考資料：Proton Therapy for Primary Breast Cancer Eugen B. Hug

《Breast Care》 June 15, 2018

（新瑞陽光 編譯報道）

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