復旦校友劉旭教授：抑鬱症患者為什麼會想自殺？

hi，剛好看到哈佛pan同學分享的文章，

關於一個抑鬱患者的心理機制的，實驗非常非常非常的棒，

剛好看到實驗是復旦校友、美國西北大學神經生物學助理教授劉旭參與主持的，

剛好部分復旦校友和哈佛校友一起建立了這個抑鬱自救互助公眾號，

剛好我們幾千個抑鬱的小夥伴在這裡無言相伴，

稍後pan同學如果同意，將分享他的回帖，

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先紀念一下復旦校友劉旭教授

劉旭教授是復旦95理基生物班12位同同學之一；

2015年2月8日，劉旭教授在芝加哥寓所因突發疾病猝死，

震驚之餘，相知恨晚，在此分享，以為紀念。

以後有機會，期待我能繼續這個思路的後續實驗

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心理之光，記憶之痕

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這是劉旭發表在《新知》雜誌2013年5月創刊號的文章，記載了他在探索人腦記憶科研道路上的一波三折和酸甜苦辣。

記憶之痕

在一個記憶形成時，和這個記憶相關的神經細胞也被我們的開關蛋白悄悄的標記上，「潛伏」在腦海深處。日後一旦我們將光線通入大腦，其他不相干的神經細胞繼續沉睡，而這些有特殊開關的細胞則會被光照激活，紛紛響應，從而喚醒這個記憶。

文/劉旭

在陽光明媚的德克薩斯州取得了博士學位以後，我抱著名師出高徒的信念，毅然決定北上，來到大雪紛飛的馬薩諸塞，師從諾貝爾獎得主利根川進（Susumu Tonegawa），開始了博士後生涯。我的這位導師雖然年逾古稀，但仍活躍在學術的第一線。他自稱平生只有兩大愛好，科學和棒球。他是紅襪（Red Sox）隊的鐵杆球迷。有一年他被邀請去為紅襪隊的年度賽季開第一個球。據說為此他在實驗室里練習了很久的投球，好像實驗室老樓牆上因此還留下了一個坑。1987年他由於免疫學上的重大發現而獨得諾貝爾獎，原本可以固守其成的他卻帶著探索的精神轉戰神經生物學領域，一舉成為業內的泰斗。

來到實驗室的第一件事，就是和導師探討，共同決定今後幾年的研究方向。我迫切的想做一些意義重大，影響深遠的研究，在這一點上和崇尚「大科學」的導師不謀而合，於是我們決定幹些有挑戰性的事情：通過操縱大腦神經細胞來控制記憶。由於我初來乍到，對實驗室環境還不熟，再加上我原先從事的以果蠅為模式生物的研究與當前實驗室的小鼠平台差別比較大，導師決定讓我和實驗室另一位比較資深的博士後，阿文德（Arvind）合作。阿文德高個子，皮膚棕色，精瘦，是個精力旺盛的萬事通。在所有人心目中就像實驗室的二老板。

控制記憶，是人類很久以來的夢想，也是無數科幻故事的主題。但說起來容易，做起來難。打這麼個比方吧：都說大海撈針難，但那根針至少還是個客觀存在的實體吧？而要在腦海里找尋並控制某一個特定的但卻沒有實體的記憶，其難度是可想而知的。早在上個世紀初，德國動物學家理查德·西蒙（Richard Semon）就提出了記憶痕迹的假說，認為記憶會在細胞中留下印痕。半個世紀後，加拿大的神經外科醫生潘菲爾德（Penfield）在替癲癇的病人進行開顱手術的時候，通過用電極刺激大腦的不同區域，試圖了解這些區域的功能。當他用電極刺激到大腦顳葉時，一些病人產生了對過往事物的生動回憶，說明記憶很可能存在於顳葉某處。近年來，隨著科技的日新月異，我們對於大腦的了解在精度和準度上也有所飛躍。比如美國的弗萊德（Fried）實驗室發現人腦顳葉有些神經細胞會對特定的名人，比如影星哈莉·貝瑞起反應。更神奇的是，這些細胞不僅會對貝瑞的不同劇照都有反應，還會對她扮演的角色，比如貓女，甚至簡單的字元串「Halle Berry」有反應。這說明關於某一特定事物或經歷的記憶，很有可能是存儲在數目有限的特定的細胞里，而不是彌散在整個大腦中。這些細胞，應當就是記憶痕迹存在的實體形式。

在大腦中找到一個特定的記憶，理論上是可行。但從這些單純的觀察到的現象，到真正找到並控制一個的記憶，還是有十萬八千里的。我們常說，相關並不代表因果。通過上述的觀察，我們只能說這些神經細胞和特定的記憶有關聯。為了證明某一個特定的記憶是存在於某幾個神經細胞里，最直接了當，最有信服力的做法是，在大腦內找到與某一個事件記憶有關的神經細胞，給它們安上一個「開關」。如果每當你人為的打開這個開關，激活這些細胞，都能使該個體回想起這個特定的事件，那麼這就證明關於這個特定的事件的記憶的確是存在於這些細胞里的。只有當你能隨心所欲的控制一個系統，你才真正了解這個系統，記憶也不例外。

顯然我們不能拿人來做這個試驗：誰會願意讓你打開腦門，隨便搗騰裡面的記憶啊？即使能找到這樣勇於獻身科學的志願者，這樣的實驗在倫理學上也是行不通的。於是我們將目光投向了實驗室的小鼠。小鼠的腦子，雖然大小不到人腦的1/2000，但從大腦和體重比例來看，小鼠和人類是很接近的，都是1：40左右。與此相比，貓和狗都遜色不少，因為它們的大腦比重都小於1：100。小鼠的記憶也是相當好的。如果它們在一個環境里有過不良經歷，比如在一個盒子里被電擊過，它們會深深記住這個盒子，每當它們被放回那個盒子時，他們會本能的作出防禦反應，蜷縮著一動不動。這樣的記憶也很持久，可以持續幾個月。這也是我們實驗室常用的一種檢測小鼠記憶的手段。

檢測記憶的對象和方法確定了，但我們怎麼給腦神經安上「開關」呢？這得藉助於目前神經生物學最前沿的一項技術，叫做「光遺傳學」。這項技術，就是將一些對於光敏感的，來自於微生物或植物的蛋白質導入特定的神經細胞中，當這些蛋白受到特定波長的光的照射時，就會活化或者抑制含有它們的神經細胞，從而起到開關的作用。比如視紫紅質通道蛋白2（Channelrhodopsin-2，ChR2），受到藍光的照射，就能激活含有這個蛋白的神經細胞。

開關有了，那麼我們怎麼能準確的把這些開關安在與某一個記憶有關的神經細胞中呢？以往的研究表現，當一個神經細胞活化時，會激活一類特定的基因，稱為即刻早期基因（Immediate early gene，IEG）。在一個記憶的形成階段，只有和這個記憶有關的細胞會活化，因此只有這些細胞里德即刻早期基因才有活性。而我們正是搭這個「順風車」，通過一些分子生物學的手段，讓我們的光敏開關蛋白模擬這些基因的活性。於是在一個記憶形成時，和這個記憶相關的神經細胞也被我們的開關蛋白悄悄的標記上，「潛伏」在腦海深處。日後一旦我們將光線通入大腦，其他不相干的神經細胞繼續沉睡，而這些有特殊開關的細胞則會被光照激活，紛紛響應，從而喚醒這個記憶。

一個非比尋常的項目，得有一個與之匹配的響亮的名字。我們決定把這個項目命名為「X項目」，其因有三。第一，「X」代表希臘數字的「十」。導師十年以前就有了類似的想法，只是當時找不到合適的人選，而且技術手段也不成熟。十年以後，」X」項目終於正式啟動了。第二，這個項目高挑戰，風險大，未知因素太多。用「X"這個象徵未知的符號來命名這個項目，再貼切不過了。第三，我的名字拼音開頭是」X」(這條是阿文德臨場發揮想出來的，可見他腦子有多快），如此看來冥冥中註定，這個項目非我莫屬。

經過一年多的反覆摸索和嘗試，我們終於可以將開關蛋白通過載體精確的導入大腦內的目標區域，然後在該區域正上方植入光導纖維。手術後康復的小鼠能夠自由跑動，行動能力絲毫不受影響。能夠成功進行這樣的手術，使我們信心倍增。

正當我們為如此迅速的進展感到自豪和欣慰時，一個突如其來的消息讓我們感覺到如同晴空霹靂。在神經學年會上，來自英國倫敦的一個課題組宣稱，他們已經利用與我們類似的方法，通過激活腦細胞而激活了記憶。科學前沿，只有第一，沒有第二。如果我們提出的方案果真已經被別人完成，那我們將不得不忍痛放棄這個項目。我還清晰地記得當時會場上的情景。雖然他們的海報前人頭攢動，但卻出奇的安靜，因為看過他們海報的人或者沉默不語，或者搖頭嘆息，暗自感嘆自己的想法被他們搶先完成了，真有一將功成萬骨枯的感覺。

開會回來以後，一陣艱難的抉擇之後，我還是決定硬著頭皮繼續做下去。原因有三。其一，學術界的準則是，只有經過獨立評委審核，正式發表的結果才被承認。從這個角度來說，我們並沒有失敗，競爭才剛拉開序幕。其二，通過比較，我發現我們的方案，其縝密程度遠在他們之上，因此一旦成功，更有說服力。其三，我只投入了一年多的努力，如果他們最終還是搶先發表，大不了我就換個課題，這一年就只當練手好啦。

背負著這個隨時可能破滅的夢想，我們繼續前行。為了實驗的需要，我們將一間實驗室全漆成了黑色，還掛上了能阻止激光泄露的黑色帘子。就在這「小黑屋」中，我們日復一日，摸著黑一步一步前進。經過一番努力，我們終於將動物行為學研究設備與激光設備相結合，成功的建立了光遺傳-行為學平台。倫敦方面還是沒有任何進一步消息。有時候，沒消息就是好消息，至少我們這樣鼓勵自己。

一波未平，一波又起。就在這「X項目」初具規模的時候，阿文德忽然出人意料的決定要退出了。其實原因很簡單：他一個人養活老婆和兩個孩子，而且他兒子還有自閉症，各種費用使得我們這清貧的博士後工資捉襟見肘。就在此時，一家諮詢公司給了他一個他無法拒絕的提議，招募他加入。我雖然完全能夠理解他的決定，但心中未免有些失落。

阿文德離去後，我在實驗室尋找新的合作夥伴。一個剛加入實驗室的學生，史蒂夫（Steve）表示了他對「X項目」的濃厚興趣。史蒂夫是個極其樂觀，超喜歡說話的小夥子。雖然他很年輕，沒有太多的研究經驗，但我看得出他很有幹勁，能夠舉一反三，於是決定帶他一起做。他小我十歲，於是我就激勵他，告訴他當初聯手發現DNA雙螺旋結構的華生（Watson）和克里克（Crick），彼此就差十歲，這句話把他樂得不行。

事實證明，我的選擇是正確的。自從我們一起合作以後，「X項目」突飛猛進。功夫不負有心人，歷經各種挫折以後，我們終於見到了第一道勝利的曙光。我無法忘記親眼見到第一隻成功的小鼠時的情景。我先讓這隻小鼠在「小黑屋」里適應了幾天，然後把它放進另一間完全不同的房間的盒子並給與輕微電擊，於是在這個環境里形成的恐懼記憶的神經細胞會被前面提到的光敏蛋白標記。最後我把這隻小鼠放回「小黑屋」進行測試，小鼠早就熟悉了「小黑屋」的環境，也習慣了頭上接著光導纖維到處跑動，所以不慌不忙地東走西看。一旦我將激光打開，它忽然間嚇得躲在一角，大氣都不敢出一下。激光一滅，他又恢復了常態，若無其事的閑逛了起來。當時我興奮得不行，馬上把史蒂夫叫來看，平時話多的他，竟也一時間激動得說不出話來。我們連續的測試了5天，每天我們都可以成功的用激光打開小鼠的恐懼記憶，完全用激光的開關來控制它的行為。受到這個巨大成功的鼓舞，我們並肩協力，一鼓作氣在6個月里完成了各種測試和對照，並將結果總結成了文章，準備投給頂尖的雜誌《自然》。

就在我們稿件基本修改完成，準備投出時，一個令任何人都沒有準備的噩耗突然襲來。導師的小兒子，一個前途無量的天才學生，結束了自己的生命。所有的人都震驚了。由於導師的名人效應，媒體也大肆報道。那些天，整個實驗室的氣氛是灰暗的。看到一個七十多歲的老人白髮人送了黑髮人，痛失自己的親生骨肉，就算是素不相識的陌生人，心裡也會難過。導師處理善後事宜，幾天都沒在實驗室出現。我們雖然很擔心他的狀況，但也不知如何去安慰她。我不得不感嘆人生的無常，即使像導師這樣一個功成名就，呼風喚雨的人物，也無法對抗命運的安排。

度過了令人不安的一段沉寂，我們終於盼到了導師的來信。信里說，他幾天後會來實驗室一下，可能就呆半個小時，完成文章最後的修改。幾天後導師如期而至，憔悴了很多，讓人心碎。他對我說，我們的項目是支撐他來實驗室的唯一動力。這些天來，他一有時間就在思考這個項目。我不知如何答對。也許對於像他這樣一個真正的科學家來說，對於科學的投入和執著是一味可以治療一切傷痛的良藥吧。

我們將文章投出後一個月，就收到了幾位匿名評審的反饋。他們提出了一些中肯的建議，我們設計了一些新的實驗，一一做出了答覆。於是我們將大幅修改以後的文章送回《自然》雜誌重審。科研真是令人馬不停蹄，一刻都不能掉以輕心。就在我們焦急等待雜誌最終答覆的同時，通過可靠的「小道消息」，我們得知加州的一個實驗室也做出了類似的成果，而且他們的稿件已經在《科學》雜誌接受最終評審。真是烽火連三月。如果他們的稿件在我們之前發表，我們的稿件就會立刻失去發表價值，幾年的心血就會頃刻間付之東流。

有時候我真覺得，搞科研就像一場賭博。對於生活在峰頂浪尖，想走在領域最前沿的我們，自然免不了面對這樣的風險，不過此刻的我也想開了，因為一切已經不在我們手裡控制了。

最後的結局才叫出人意料。我們和對方的文章，被兩家雜誌分別接受，而且更神奇的是，兩篇文章居然「碰巧」在同一天發表面世。由於對方使用的是化學的方法，不但不和我們直接衝突，反而與我們相輔相成。原本你死我活的場面，誰知最後竟可以變成皆大歡喜的結局。然而此刻的我們，並沒有急著開香檳慶祝，而是轉身繼續投入了下一個項目。因為我們懂得，科學是不會為我們停步的。

自從踏上這條探索記憶痕迹的研究之路，一晃已經快五年了。相信其間的各種波瀾起伏，也會和這段研究相互交織著，在我們大腦的深處留下不滅的記憶之痕吧。

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