Science子刊：新研究發現抵抗HIV感染的潛在新藥物靶標

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美國有110多萬人感染上艾滋病病毒（HIV），而且據估計25％的HIV感染者同時感染上丙型肝炎病毒（HCV）。HIV感染會導致獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）。在美國巴爾的摩市的診所中，將近三分之一的HIV感染者也感染上HCV。HCV感染導致肝臟炎症（即丙型肝炎），而且儘管可能需要數年的時間才能出現癥狀，但是它可導致噁心、體重減輕、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。在同時感染上HIV的HCV感染者中，由HCV引發的併發症會加快出現。

圖片來自Thomas Splettstoesser/Wikpedia Commons。

科學家們已經知道HIV會惡化利用1型干擾素治療丙型肝炎的能力，但是其中的原因一直是不清楚的。在某種程度上，這兩種病毒彼此間的相互作用和它們與這種治療之間的相互作用似乎是這種治療失敗的根源。

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員招募了來自幾家巴爾的摩診所的19名參與者（15名男性和4名女性）。所有的參與者經確診遭受慢性HIV和HCV感染。這些參與者在接受干擾素注射來治療他們的HCV感染。在每次治療之前和之後，這些研究人員獲取他們的血液樣品來測量血液中存在的HCV和HIV病毒載量。在治療1周之後，平均而言，這些參與者血液中的HIV病毒載量下降了10倍。相關研究結果發表在2018年8月1日的Science Advances期刊上，論文標題為「CMPK2 and BCL-G are associated with type 1 interferon–induced HIV restriction in humans」。

論文通信作者、約翰霍普金斯大學醫學院醫學副教授Ashwin Balagopal博士說，「這告訴我們我們用來治療HCV感染的干擾素也會控制HIV感染，但是我們需要研究這一點是如何實現的。」

為此，Balagopal和他的同事們在實驗室中研究了這些參與者的CD4 T細胞，即遭受HIV感染和抑制的免疫細胞。在這些細胞中，這些研究人員測量了在接受這種干擾素治療之前和之後的多種基因表達產物的水平。他們鑒定出99個基因在這種干擾素治療之後更高水平地表達。在這些基因當中，他們發現兩個基因--- CMPK2和BCLG---之前並不與HIV存在關聯。這兩個基因被認為參與指導細胞如何分裂的過程。

這些研究人員隨後讓HIV感染實驗室培養的人細胞（並不來自這19名參與者）以便進一步研究這兩個基因與干擾素之間的相互作用。首先，他們對人免疫細胞進行基因改造，使得它們不能夠表達CMPK2基因產生的蛋白。他們接著加入干擾素和測試這些細胞中的HIV水平，結果發現含有功能性CMPK2的對照細胞含有的HIV水平要比CMPK2受到阻斷的實驗細胞中的HIV水平下降10倍。

另一方面，根據這些研究人員的說法，BCLG通常具有非常低的表達水平，很難在人細胞中將它移除。因此，他們選擇在實驗室中通過將更多的BCLG基因添加到被HIV感染的HeLa細胞中來增加它的表達。他們隨後再次加入干擾素到這些細胞中，48小時之後，這些經過基因改造後表達更多BCLG的細胞含有的HIV水平是具有正常BCLG表達的細胞中的HIV水平的一半。

根據Balagopal的說法，這似乎表明CMPK2和BCLG在抑制HIV感染的能力中發揮著作用，而且潛在地成為開發治療HIV感染的新藥物靶標，特別是在同時感染上HIV和HCV的患者當中。

這些研究人員提醒道，他們在這些干擾素實驗中觀察到的HIV抑制水平並不足以確保將干擾素作為獨立治療加以使用。

在未來，Balagopal希望通過研究這些基因和與它們相互作用的細胞通路，更好地理解它們及其在HIV抑制中的作用。他還希望研究這些基因對HIV在細胞內隱藏數十年的能力的影響---這一因素阻礙了科學家們治癒HIV感染的努力。

原始出處：

Ramy El-Diwany1,2, Mary Soliman1, Sho Sugawara1, Florian Breitwieser et al. CMPK2 and BCL-G are associated with type 1 interferon–induced HIV restriction in humans. Science Advances, 01 Aug 2018, 4(8), doi:10.1126/sciadv.aat0843.

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