基因組測序，內行人告訴你哪些環節要多加警惕

近期，在5位院士的指導下，國家人口與健康科學數據共享服務平台協同中國醫師協會遺傳醫師分會和病理醫師分會等，共同組織40餘位專家完成的「分子遺傳學基因檢測送檢和諮詢規範和倫理指導原則2018中國專家共識」已發表於《中華醫學雜誌》。那麼，在基因組時代，分子遺傳學基因檢測涉及哪些倫理問題？面對走向商業化的基因檢測，如何規範其應用和發展？北京協和醫院教授關健就這些問題進行了分析和解讀。

隨著分子生物學技術的發展和轉化，特別是全外顯子測序(whole exome sequencing, WES)和全基因組測序技術（whole genome sequencing, WGS)(以下統稱為基因組測序）的迅速應用，個性化的醫學時代似乎已經到來。基因組測序為醫學研究和臨床診療帶來了前所未有的機遇和成果。如醫學研究中的疾病機制（罕見病的分子特徵探索和篩選）、疾病生物標記物、藥物篩選（新葯研發）藥物基因組學等；臨床診療工作中罕見遺傳疾病的篩查和診斷，以及與腫瘤預後和用藥選擇相關的生物標記物檢測等。自2007年直接面對消費者的基因檢測（direct-to-consumer genetic tests，DTC gt）首次商業化以來，其應用迅速發展。但分子遺傳學涉及人體自身的遺傳信息，與家庭、社會生活關係密切，加之檢測技術及其應用發展的限制，由此引發的相關法律倫理問題有待重視。

01

數據共享涉及的

信息安全如何保障

互聯網對分子遺傳學發展的影響巨大，且具有雙重性。互聯網促進數據傳送、共享和整合，從而助推了人類健康和醫藥研發。基因組測序的序列信息是個性化醫療的數據基礎，全基因組信息數據與健康體檢檔案、臨床診療記錄的共享和整合，是促進個體個性化預防和治療的基礎。對於醫學研究來說，基因型和表型數據大規模的共享和整合，能夠促進精準醫學研究，探索疾病分子遺傳機制和醫藥研發，研究領域的科學家迫切需要基因組測序信息的共享。但互聯網的互聯互通也增加了個人遺傳信息泄露和數據安全的隱患。

基因組測序使涉及隱私的信息提高到人體的全部遺傳信息，利用目前可用的分析技術，結合檢測特定的基因型和染色體核型，可能有機會逆向識別個體。遺傳信息泄露可能引起基因歧視，對個體尋找工作、購買保險造成不利影響。為了「充分保護公眾不受歧視，減輕他們對歧視可能性的擔憂，從而使個人能夠利用基因測試、技術、研究和新療法」，美國在2008年制定了遺傳信息不歧視法案。

此外，互聯網的全球互通網路存在群體遺傳資源的泄露隱患。大規模的群體測序遺傳信息數據泄露，涉及國家安全。因此，在研究中保障原始數據安全，處理好數據共享和遺傳資源管理之間的關係是大規模人類基因組研究面臨的挑戰。基因組測序數據的共享，需要處理好醫學研究數據共享需求與保障被檢測者隱私，以及個體、群體數據安全雙重安全保障的關係。

02

基因檢測商業化過程中

如何履行知情同意

在基因組測序技術的應用領域中，安全隱患最大的是DTC gt商業檢測，其問題集中反映在知情同意方面。法律和倫理均要求接受檢測者在檢測前的知情同意過程中被充分告知，特別是不利和風險。如對於基因組測序，告知內容不僅包括基因組測序檢測和諮詢的目的、功能，更應該充分告知技術和遺傳信息解釋方面存在的限制和缺陷。然而，目前的DCT gt商業廣告注重引起消費者對基因測試的興趣，在其宣傳和檢測前諮詢中，消費者被告知的更多是進行基因檢測的好處。而且，其檢測前的知情同意履行也可能存在嚴重瑕疵，對基因檢測技術的限制和檢測結果的解釋，以及臨床診療發展的有限性等往往告知不充分。

我國現有的法規或規章制度更多的是規範基因檢測和診斷的技術，對商業化基因檢測的行業准入、送檢申請和結果解釋，以及解讀人員的資格要求等，缺乏規定和要求。目前，絕大部分檢測機構出具的所謂研究報告更多只是數據，不是檢測報告的結果。實際上，臨床檢查檢測結果應該針對目的檢測有具體的結論，或者所提供數據的結論是顯而易見的。而要提供送檢、基因檢測結果的解釋和解讀，以及其後續的醫療支持、診療方案的制定等，只能依靠相關專業的臨床醫生。為此，需要對這些醫生進行專科技術的定期培訓和繼續教育，培訓的內容應涉及分子遺傳學、生物信息技術和分析等。最新發表於《中華醫學雜誌》的「分子遺傳學基因檢測送檢和諮詢規範和倫理指導原則2018中國專家共識」，或能為相關機構和領域的人員提供一定的參考和指導，並為上級部門制定相關規定提供一定的參照依據。

DTC gt公司向消費者提供的健康相關信息和遺傳系譜測試信息的科學性和有效性曾引起爭議。國際上，美國食品藥品管理局（Food and drug administration, FDA）2010指南宣布對DTC gt進行管制。2015年2月,美國FDA只允許有限的DTC gt市場化。澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會2012年也警告消費者對DTC gt應保持謹慎。目前，我國對醫療機構中（包括孕前&產前檢查）的臨床診療用基因檢測管理也很嚴格，尚未允許WES和WGS應用在臨床診療工作。但DTC gt市場發展迅速，需要加強對DTC gt的監管。在沒有專門的法律法規的情況下，DTC gt分子遺傳檢測及諮詢造成損害，接受檢測者可以根據相關法律法規如民法總則和侵權責任法來維護自己的民事權益。

03

偶然發現的信息披露

怎樣做到恰當性

高通量檢測技術及其分析大大提高了疾病相關遺傳異常信息的發現，包括偶然發現，但基因檢測技術不是萬能的。以WES和WGS為例，其檢測結果與人體實際結果仍有一定差異。而且，在能檢測到的海量的基因序列信息中，我們能夠解釋和解讀的遺傳信息量極少。醫學發展有限，即使是已查明致病基因和預期致病基因，但臨床上可能仍沒有有效的干預或治療方法。在這種情況下，給接受檢測者反饋或披露信息，特別是對一些到成人或老年時才發病的一些疾病信息，除了引起焦慮和絕望感，可能沒有任何意義，也違反醫學倫理學的受益原則。而致病基因的檢測也有引起過度醫療的嫌疑。如乳腺癌篩查基因BRCA1&BRCA2，有家族性遺傳傾向，基因檢測對腫瘤風險預測的興起，使得行預防性乳腺切除手術的人很多。事實上，乳腺癌的發生和發展是需要時間的，過早地切除乳腺對患者的生活包括婚姻都有不利影響，且浪費了衛生資源。

遺傳信息反饋問題總體而言應該遵循隱私保護、知情同意和保護患者利益等倫理原則。對於已經成為臨床檢測的目的基因，如一些單基因遺傳疾病，依照臨床診療工作的相關法律法規履行告知等法定義務。如果對患者造成損害，需承擔醫療損害侵權責任。非檢測目的基因的偶然發現，臨床上沒有反饋或披露的法定義務。醫學研究的倫理審核和知情同意相對規範，研究的目的基因本身通常具有不確定性,建議在知情同意書中對偶然發現明確不返回研究結果，除非是已經明確並有利於優化受試者的臨床診療方案的信息。

需要強調的是，應該重視基因遺傳信息的不知情權和自主權。之前我們都更多地關注接受檢測者的知情同意權，忽視了接受檢測者及其家屬對於包括偶然發現在內的疾病相關遺傳信息的不知情權。事實上，在醫學研究和臨床診療過程中，不知情權與知情同意權、拒絕權、隨時退出權利等，本質上都是尊重個體的自主權。

編輯：魏婉笛

校對：劉美琴

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