BRAF V600E基因突變甲狀腺癌患者的死亡風險「男女有別」！

摘要

本研究對2638例甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者的數據進行回顧性分析，發現BRAF V600E基因野生型患者中，患者的性別並不影響腫瘤遠處轉移率及死亡率；BRAF V600E基因突變的男性患者遠處轉移率、死亡率均高於女性，提示在BRAF V600E基因突變的PTC患者中，男性為獨立死亡風險因素。臨床中可將BRAF V600E基因狀態作為男性PTC患者的預後風險分層因素。

概述

甲狀腺癌中約85%-90%為PTC，以經典型PTC（CPTC）為主。臨床中會根據不同預後風險分層來進行相應治療。死亡風險因素中倍受爭議的一項為性別（男性）。AJCC及其他分期系統並未將性別納入分期標準。近年來，一些研究證明性別與死亡率、腫瘤複發及進展相關；也有研究得出相反結論。因此，是否能將性別（男性）應用於預後風險分層仍有待商榷。45%的甲狀腺癌患者存在BRAF V600E基因突變。BRAF V600E基因與PTC患者的死亡率、腫瘤複發及進展有關。

本研究回顧性收集2638例接受甲狀腺癌全切/次全切除術患者的臨床病理資料，其中623例（23.6%）為男性，診斷時的中位年齡為46歲。中位隨訪時間為58個月。1893例（71.8%）患者為CPTC。

結果顯示，與女性患者相比，男性患者具有更多高危因素，包括年齡較大、腫瘤體積較大、甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移、期別較晚等。41.8%患者存在BRAF V600E基因突變，性別與發生率無關，但無論BRAF基因突變與否，男性患者的甲狀腺外侵犯、淋巴結轉移、晚期發生比例均較高。值得注意的是，在突變型患者中，男性遠處轉移率遠高於女性（8.9% vs 3.7%，p=0.001），而野生型患者遠處轉移率與性別無差異（4.3% vs 4.2%，p=0.934）。CPTC患者的結果亦如此。

總生存方面，男性患者複發及死亡風險均高於女性患者，複發率及死亡率分別為16.0%及2.2%。野生型患者中，不同性別患者的複發率及死亡率並無差異；而在突變型患者中，男性複發率及死亡率明顯高於女性。男性突變型患者生存曲線較女性明顯下降。

圖1. 生存曲線 A：所有野生型PTC患者；B：CPTC野生型患者；C：突變型PTC患者；D：突變型CPTC患者

點評

本研究針對性別在PTC中的死亡風險預測作用進行大型多中心分析，發現無論BRAF突變與否，男性患者的預後皆較差。另一方面，對於BRAF突變型患者而言，男性患者的腫瘤複發及死亡風險較高。在CPTC中也可得到相同結論。因此，BRAF V600E基因是男性患者的獨立風險因素。突變型患者中，男性患者的遠處轉移風險較高。

性別與PTC突變型預後差相關的分子機制目前尚無定論，可能由於BRAF V600E/MAPK通路與男性特異性分子/細胞途徑相互作用，從而導致疾病進展。最新研究證明BRAF V600E基因可驅動TERT基因發生突變，二者協同促進腫瘤複發。也可能由於BRAF V600E基因可驅動其他性別相關基因發生異常，但目前尚無相關研究。

本研究首次證實男性為BRAF V600E突變型PTC患者獨立危險因素，這一結論也需後續研究加以證實，方可指導BRAF V600E突變PTC患者的臨床風險分期。而BRAF V600E基因野生型患者中的性別並不能影響預後作用，所以，建議針對甲狀腺癌患者群體進行BRAF基因檢測，以期更好指導臨床。

參考文獻

BRAF V600E confers male sex disease-specific mortality risk in patients with papillary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 2.

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