伽瑪刀治療腦動靜脈畸形後的複雜的放射副反應及其治療

《Journal of Clinical Neuroscience》雜誌2018年7月18日在線發表Kailaya-Vasan A, Samuthrat T, Walsh DC.撰寫的綜述《嚴重的放射副反應使放射外科治療腦動靜脈畸形複雜化，以及早期手術治療的潛在益處Severe adverse radiation effects complicating radiosurgical treatment of brain arteriovenousmalformations and the potential benefit of early surgical treatment》。（DOI:10.1016/j.jocn.2018.06.027）

立體定向放射外科治療（SRS）腦動靜脈畸形（AVM）會出現複雜的嚴重放射副反應（ARE）。對治療後遺症的處理是多種多樣的，而且往往無效。作者介紹用SRS治療3例腦AVM後出現複雜嚴重的放射副反應。對3例患者使用目前被認為的標準治療——皮質類固醇激素——都未能見效。事實上，1例患者因長期使用的副作用而死亡。2例成功經外科手術切除壞死病灶，臨床癥狀立即改善。考慮到本文所描述的經驗並回顧迄今為止發表的文獻，作者建議應該儘早考慮對放射副反應的手術治療，類固醇治療不能形成早期改善。

案例1

一例16歲的女孩因左側丘腦後部（Spetzler-Martin3級）AVM出血，用Leksell伽瑪刀14毫米準直器，兩個靶點，周邊劑量25 Gy。1999年行血管造影複查顯示動靜脈短路AVM殘留。殘留的動靜脈畸形使用Leksell伽瑪刀8毫米和4毫米準直器，6個靶點，邊緣劑量22.5 Gy。2002年行血管造影顯示AVM閉塞。在她第二次放射外科治療後11年，患者在2010年7月再次就診，出現言語中斷不利，和視覺模糊。患者因出現全身強直陣攣發作（generalized tonic-clonic seizure），開始使用二線抗癲癇藥物（second anti-epileptic agent）。

CT和MRI影像均顯示在三角區附近的腦白質有1.5厘米的出血區域，周圍有明顯的腦水腫和1.7 cm的囊性病變。經導管血管造影顯示未見任何殘留病灶。檢查完成後排除因血管炎和血栓形成等造成出血的原因，她被發現患有輕度高血壓，但沒有發現潛在的病因。開始使用皮質類固醇激素治療。

幾個星期後，患者在原來治療過的畸形血管巢部位重又新出現一系列小體積出血灶。每次出血都會出現短暫的語言中斷，即便有所恢復，但表達能力減退逐漸加重至出現言語障礙。腦水被局限於出血周圍的腦白質，每次臨床發病都會加重病情。影像上顯示的異常區域與以前治療過的AVM的位置有關，但病灶的形態有很大的不同（圖1 A和B）。在神經腫瘤學的背景下組織討論該病例，決定對異常病灶通過圖像引導下開顱手術，從顳頂側面，經腦溝入路(transsulcal approach),打開側腦室三角區（the ventricular atrium）後，發現由丘腦枕（pulvinar）長出的一個黃色的外部生長的腫塊（exophytic mass）。無血管,質柔軟，略微顆粒狀。病變在沒有侵入正常丘腦的情況下被剝除(debulked)。對病變組織的病理檢查揭示放射導致血管的變化，包括血管纖維化（vessel fibrosis）、營養不良鈣化（dystrophic calcification）、纖維素樣壞死（fibrinoid necrosis）和細胞異型性（cytologic atypia）（圖2）。

手術後的結果很好，患者康復良好，大腦半球腦水腫迅速消退（involution）（圖1 C和D）。癲癇發作控制顯著改善，沒有進一步的出血或言語不利。

2015年，患者因（遠離（remote from）她原來AVM的位置的）小體積的左顳葉出血灶再次入院院。她當時剛被診斷患有高血壓，但那時未按醫囑藥物治療（non-compliant with medication）。這一次，沒有明顯的腦白質水腫。重新建議患者抗高血壓治療，也未見進一步的神經系統癥狀發作。

案例2

2002年，一例16歲男孩被診斷癲癇發作。影像顯示右額葉（Spetzler-Martin 3級）AVM。他接受Leksell伽瑪刀放射外科治療。使用（8毫米和4毫米準直器）11個靶點，邊緣受照20 Gy。在2007年，使用( Irvine 的 Covidien收購的ev3公司生產的）Onyx膠，即：溶解於（soluted in ）二甲基亞碸溶劑（）Dimethyl-Sulfoxide, DMSO)的次乙烯醇異分子聚合物(Ethylene-vinyl Alcohol Copolymer, EVOH)，栓塞殘留的AVM。

栓塞治療之後，服用卡馬西平（carbamazepine）和拉莫三嗪（lamotrigine），他的癲癇發作得到很好的控制。

他只是被光暈（auras）困擾，但沒有複雜部分性癲癇或癲癇大發作。血管造影證實AVM已經閉塞。

在他血管內栓塞治療後7年和放射外科治療後14年，他出現越來越頻繁的癲癇部分發作，主要影響他的左臂，兩分鐘後自行緩解。三個月過後,經常繼發癲癇全身大發作。他因癲癇持續狀態入院。隨後的影像顯示在之前的治療的AVM區域顯示出血，與周圍的血管性水腫。使用二線抗癲癇藥物。經導管血管造影未見任何殘留的動靜脈分流。

在癲癇發作後接下來的幾個月里，頭痛的發展逐漸加重使人喪失能力，左側肢體略微輕偏癱逐漸加重。癲癇發作日益難以控制。且無法減少或撤除類固醇激素治療。事實上,儘管進行了類固醇激素治療，複查磁共振成像顯示逐漸惡化加重的右側半球腦水腫（圖3 A和B）。推薦對殘留壞死組織進行外科切除。

手術後幾周內出現了戲劇性的臨床改善。手術後影像顯示灶周腦水腫的程度顯著改善（圖3 C-F）。在一個月的時間裡逐漸停止類固醇激素治療。癲癇減少到隔天才會出現光暈，只有當病人推遲服用抗癲癇葯時才會出現全身強直痙攣發作。由於癲癇控制良好，他從服用三種抗癲癇藥物，停掉一種，改服兩種抗癲癇藥物，且被認為是安全的。

案例3

這名患者在45歲時出現世界神經外科聯盟（WFNS）評分I級的蛛網膜下腔出血。影像顯示出血繼發於與大型AVM（Spetzler-Martin 6級）伴發的動脈瘤的破裂。動脈瘤被根據病灶情況第一時間緊急用彈簧圈栓塞治療。在2010年AVM隨後在另一個中心接受治療Leksell伽瑪刀，應用體積分割放射外科治療，先用邊緣劑量18Gy治療10.9cc病灶體積，再用邊緣劑量18Gy治療8.8cc病灶體積。患者在治療後出現嚴重的病灶周圍腦水腫，她開始接受類固醇激素治療。她持續使用兩年的類固醇激素治療，但是間斷地遵從醫囑（intermittently compliant）。

2012年，她因出現急性意識不清(acute confusion)和發燒來到一個偏遠的急診室就診。影像檢查未發現任何出血。她經驗性地接受了抗生素治療和抗病毒治療。接診團隊不知道她接受過類固醇治療，她也沒有攜帶上述治療相關的病史。磁共振掃描顯示迄今一直存在的細胞毒性水腫，而無近期出血證象。在入院期間，她出現心臟驟停，無脈電活動（PEA）。大約18分鐘後恢復循環，但腦幹反射消失。有證據表明心臟驟停造成缺氧缺血性腦損害（在海馬體和皮質脊髓束呈高信號)。腰椎穿刺顯示腦脊液中1450個紅細胞和蛋白質超過1 g。她的發熱疾病可能是由於長期的類固醇治療和隨後的急性戒斷導致腎上腺抑制所引起。

SRS是既定的腦動靜脈畸形AVMs的治療方法，通常被推薦作為單一的干預措施閉塞位於大腦深部和與腦重要功能區相連接的小型AVMs病灶。很少的大體積AVMs可以被SRS單獨完全治療，但可以和顯微外科切除術或栓塞治療結合形成多模式的聯合治療的一個組成部分。SRS會引起靶區動脈發生動脈硬化改變

最終導致畸形血管狹窄和閉塞。因此SRS被用來消除出血的風險，或，有時能有助於減少切除病灶的手術中的出血，縮短手術時間和住院時間。

與立體定向放射外科治療AVM相關的併發症，包括放射性壞死，放射性改變（RIC）和遲發放射副反應（ARE）。放射性壞死，大多出現在放射外科治療後的3年內， 在影像上表現為低密度的區域被增強的環包繞，而且有報道治療後5年會依然存在。據報道，在所有放射外科治療的AVM患者中，放射性壞死的發生率為5.0%-7.4%。包括組織病理學分析在內的研究表明，放射性壞死主要影響腦白質引起纖維沉積（fibroid deposition），鈣化（calcification），毛細血管萎縮（capillary collapse）和血管內皮增厚（endothelial thickening），以及血管性透明質化（vascular hyalinization）。

另一方面，典型的放射性改變（RICs）是指放射外科治療1-2年內T2信號增高，其病理生理學的假設機制是由於神經膠質細胞受輻射破壞，內皮細胞損傷引起血腦屏障被破壞，自由基過度產生，出現自身免疫反應一樣的變化。根據嚴重程度，放射性改變進一步分為三個等級。I級放射性改變，以發生輕微的影像像改變，AVM周圍T2信號增加的範圍不超過10毫米，且無佔位效應為特點。II級放射性改變，其特點為中等程度影像改變，T2信號增高的改變的範圍超過或等於10毫米，可能會造成佔位效應，導致腦溝回消失，和鄰近的腦室受壓。III級放射性改變的特點是嚴重的影像改變導致顱內中線移位。

遲發放射副反應（ARE）是指在放射外科治療後的5年或以上的時間裡，病灶周圍出現腦水腫或形成囊變。估計發病率為2%-6%，視放射外科治療後隨訪時間的長短而變化。

在文獻中因為這些術語有時會被變化且不同地使用，一個標準化的命名法有助於更明確地記錄放射外科治療後的併發症，從而可以具體化地治療每個不同臨床特點的患者。病例3的報道中表明病人容易受到長時間治療腦水腫的直接影響。

放射性損傷通常與治療的體積、輻射劑量、治療的分割次數、以及分割間隔的長短等因素有關。單療程劑量放射外科治療體積量效應影響放射相關損害的發病率。已經證明受照超過10或12 Gy的體積可能有助於放射外科治療後的放射性改變（RIC）的風險預測。這樣的劑量可能會導致隨後更明顯的放射性改變。Starke等的研究中發現，治療的邊緣劑量要高於24 Gy有最大的發生放射性改變的風險（增大1.5倍），以及進展出現癥狀性和持久性放射性改變的可能性更高。

雖然放射性損傷併發症得到了很好的認識，但在治療出現放射性損傷的患者方面尚未形成共識。藥物治療放射性壞死的方案包括：皮質類固醇激素，貝伐單抗，抗凝血劑和口服維生素E治療。在SRS治療腫瘤的報道中，對出現癥狀的病灶可以手術，且藥物治療未能取得令人滿意的結果的患者可以通過外科手術切除壞死的病灶。在作者報道的案例中，隨著病灶切除出現迅速而戲劇性的效果，從而讓作者認為，治療的AVM殘留組織表明，治療中的人為因素導致動靜脈畸形殘留組織周圍的組織受刺激發生炎症性反應。目前尚未搞清為什麼炎症性反應會在放射外科治療後許多年後才會被引起，但手術切除的效果無可置疑。

皮質類固醇通常用於治療出現癥狀的放射性壞死的患者。糖皮質激素抑制產生和釋放輻射引起的促炎性細胞因子，導致向下調節與細胞因子相關的通透性增加，從而減少腦水腫的程度。儘管有轉好的趨勢，但長期使用皮質類固醇激素治療有很大的風險。因為皮質類固醇激素對全身存在有害的系統性影響，如類固醇肌病（steroid myopathy），骨質疏鬆（osteopenia），糖耐量減退（glucos intolerance），精神障礙（psychiatric disturbances），免疫抑制（immunosuppression）以及庫欣綜合征。在提供的第二個案例中，皮質類固醇激素治療只提供中度程度的癥狀改善，且被認為是劑量依賴的，並且沒有提供關於戒斷的長期決議，因此阻礙調整具體劑量避免副作用（thus precluding titration against side effects）。

貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子（anti-VEGF）的單克隆抗體，也是一種被用於治療放射治療後腦水腫併發症的化療藥物。因為放射性壞死中血管內皮生長因子VEGF會導致血管通透性增加和血腦屏障破壞，貝伐單抗的應用中已將其作為為治療藥物。一個隨機雙盲安慰劑對照試驗中發現貝伐單抗對治療有癥狀的放射性壞死的患者是有效的。儘管如此，一些研究也已發現效果是暫時性的，會有神經影像和臨床表現的短暫改善，但隨後放射性壞死繼續加重。也有關於貝伐單抗藥物副作用的擔憂，如腦內出血和血栓栓塞。

受輻射治療的病變表現出細胞毒性水腫，會出現異常的血管結構，血栓形成，纖維滲出，毛細血管擴張，血管擴張和扭曲，在組織學上內皮細胞增厚和擴大，一些研究假設這些因素導致的血腦屏障破壞，可以通過抗凝血劑的治療來消除。肝素和華法林是兩種主要的抗血栓葯，能抑制細胞因子釋放和血小板聚集，並防止凝固。儘管使用此類療法有希望會有所好轉，但並沒有進行過大規模的研究來證明抗血栓性藥物確實有效。

其他建議的治療方案如高壓氧氧治療，預防性口服維生素E治療，以及激光間質熱療（laser interstitial thermal therapy）仍在研究中。在許多情況下，高壓氧氣治療被用於治療放射性壞死，其基本原理是將病人置於百分百的氧氣艙狀態，內含2.5倍大氣壓下的氧氣，以恢復受損的腦供血和促進血管生成。口服維生素和己痛可可鹼（pentoxifylline）的聯合治療，因為有能力清除自由基，以及保護細胞膜避免脂質過氧化，作為預防措施和治療放射性壞死都顯示出肯定的作用。Williamson等也描述放射外科治療後服用維生素E和己酮可可鹼能減輕腦水腫。除了維生素E療法，激光間質熱療的效果仍處於臨床II期的研究調查中。在腫瘤治療中假設激光輔助切除可以產生一個無VEGF的區域，這有助於壞死區域的吸收，而不是激發放射性壞死後遺症。

有幾個小組已經發表手術治療放射外科治療AVM後出現放射副反應的經驗（表1）。作者報道的案例為這一集體經驗做出了貢獻，總共記錄到23例的病案。一些研究認為顳葉放射性壞死的手術切除是鼻咽腫瘤治療後的規範標準標準治療。手術切除壞死組織的益處在於能迅速降低高顱壓，佔位效應和腦水腫，並確定病理診斷。長期的類固醇激素治療的併發症都有很好的記錄。病人接受了高劑量的全身皮質類固醇激素治療，如潑尼松龍prednisolone超過20-30毫克，超過3周，以及那些顯示庫欣樣特徵Cushingoid的患者更傾向於會出現下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的抑制[55]。此外，在提交的案例中，類固醇療法即便相對無效，但臨床醫生仍會堅持不懈，期待最終會有所緩解。

外科手術切除放射外科治療AVM後的殘留組織，能夠有效迅速緩解細胞毒性水腫。作者建議考慮在早期治療這種罕見的併發症而不是依賴於長期的皮質類固醇激素治療。

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