化敵為友？Cell雜誌報道「劍走偏鋒」的抗感染治療

《CELL》雜誌8月9日發表了該論文

美國Salk研究所的研究人員最近在《Cell》雜誌發表了他們的最新科研成果：僅僅通過給予小鼠膳食鐵補充劑，就可以使他們在致命的細菌感染中存活，並使這些致病細菌的毒性降低。

「抗生素是醫學上最重要的發現之一，我們仍然需要繼續努力開發新的抗生素，但我們也需要尋找其他治療傳染病的方法。」論文的通訊作者Janelle Ayres教授說，「我們的工作表明，我們可以馴服細菌，約束它們的行為，實際上我們已經促進了一些不那麼危險的菌株進化。」

Ayres教授是研究微生物與其宿主之間相互作用的先驅，她發現越來越多的證據證明，除了殺死病原體的免疫系統外，我們還擁有所謂的合作防禦系統，它在宿主-微生物相互作用過程中促進健康。例如，在2017年，她的團隊就發現，沙門氏菌可以緩解宿主在生病時對食物的天然厭惡感，從而為細菌提供更多營養，並讓宿主的感染癥狀減輕。2015年時，Ayres教授的實驗室在小鼠體內發現了一種大腸桿菌菌株，能夠通過減少損耗來增加動物對肺部和腸道感染的耐受性，在嚴重感染時宿主常常發生可致命的肌肉組織損耗。

而這次，Ayres教授的研究小組研究了由檸檬酸桿菌（CR）引起的小鼠自然發生的胃腸道感染，它會導致腹瀉，體重減輕，並且在極端情況下導致小鼠死亡。為了研究合作防禦系統的新機制，Salk團隊使用了一種被稱為致死劑量50（LD50）的方法，這種方法可殺死50％的宿主，而另一半的宿主存活下來。

他們使用了系統生物學方法，分析了感染但不發病的小鼠、感染並患病的小鼠以及未感染的健康小鼠的所基因表達情況。該分析顯示，在感染但不發病的小鼠群體中，宿主的鐵代謝增加了！

為了進一步測試鐵代謝在感染期間促進合作防禦系統發生作用的機制，Ayres教授和她的合作給了一群老鼠LD100劑量的檸檬酸桿菌（理論上在這個劑量下小鼠均會死亡），並將一半的群體餵養正常食物，另一半餵食補充了鐵的食物。在14天之後，兩組均正常飲食。

到第20天時，在無鐵補充的實驗組中，所有小鼠均死於感染。然而，在補鐵組中，即使在第30天，受感染的小鼠仍然全部保持著健康狀態！研究人員還驚訝地發現，即使給動物服用LD100劑量1000倍的病原體，通過飲食補鐵2周的小鼠依然可以健康地存活。

組織分析顯示，兩組受感染的小鼠具有相當水平的細菌量，但是補鐵組小鼠看起來很健康，而無鐵組小鼠卻都死亡了。在進一步的研究中， Ayres和她的團隊發現了膳食鐵抗感染的機制。

他們發現在飲食中補充鐵會導致小鼠胰島素抵抗的急性狀態，這減少了小鼠從腸道吸收的葡萄糖的量，同時增加了腸道中葡萄糖的量，而腸道中病原體葡萄糖代謝的增加阻止了疾病相關基因的開啟。該團隊同時還發現，他們可以繞過鐵，直接使用葡萄糖補充劑來產生相同的抗感染結果。

Janelle Ayres教授團隊（後排左一為Ayres教授）

有趣的是，Ayres和她的團隊發現，一年後感染了檸檬酸桿菌並且接受過兩周補鐵療法的小鼠仍然健康地活著，而它們的胃腸道中仍然有檸檬酸桿菌的定植。「這是非常令人興奮的，因為它表明我們基本上弱化了病原體菌株的致病能力。」Ayres說。

為了確定這種弱化情況的存在，研究小組對從這些小鼠中分離出的檸檬酸桿菌進行了基因組測序，發現細菌的基因已經產生了突變，引起疾病所必需的基因失去了功能。這意味著，我們確實可以通過滿足病原體的營養需求，來使病原體與宿主從對抗走向合作。

雖然她的團隊發現膳食鐵是治療感染性腹瀉的有效方法，但Ayres教授警告說，補鐵治療不適用於所有的傳染病。「對一些感染，例如瘧疾來說，補充鐵是一種危險的做法，因為鐵反而會促進寄生蟲生長。」Ayres說。

該小組接下來計劃研究弱化的細菌菌株是否可以用作一種活疫苗，並且探索弱化的細菌菌株是否會恢復毒力。

責編：浮蘇

參考資料：

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