《科學》：抑癌因子竟也致癌！華人科學家發現治療腎癌更有效的新靶點｜科學大發現

電影《我不是葯神》的熱映，引起了人們對抗癌神葯格列衛的廣泛關注。

和格列衛一同進入大家視野的，還有費城染色體。95%的慢性粒細胞白血病患者是費城染色體陽性，這正是科學家發現格列衛的突破口。

在腎癌中也存在這樣廣泛的突變。在所有腎惡性腫瘤中，腎透明細胞癌（ccRCC）佔到了70%，而在高達92%的腎透明細胞癌中，都存在VHL基因的突變[1]，VHL蛋白失活被當做腎透明細胞癌的標誌。

儘管當前的腎癌標準療法也是靶向VHL蛋白下游的信號通路，但療效並不盡如人意，而且在大部分病人中都存在抗藥性問題，因而尋找新的治療方法對於腎透明細胞癌患者來說迫在眉睫！

年輕的華人科學家Zhang Qing

近日，來自北卡羅來納大學年輕的華人科學家Zhang Qing團隊，在頂級期刊《科學》上發表了一項重要研究成果[2]。他們在VHL的下游找到了一個叫做ZHX2的全新靶點，阻斷這個靶點可以有效抑制腎癌的發展，而且適用範圍比目前的標準療法廣泛的多。

那VHL蛋白到底是何方神聖？為什麼它的突變會有如此嚴重的後果呢？我們來看VHL蛋白在細胞中所發揮的作用。

VHL蛋白是一個E3泛素連接酶，泛素化是一種降解信號，一旦某種蛋白被打上泛素的標籤，就要走上被降解的命運了。看來，VHL蛋白髮揮的是控制其他蛋白數量的作用，維持細胞內各種組分的平衡。

一旦VHL蛋白不工作了，那麼受它調控的蛋白就不受控制了，從而引發災難性的後果。

事實上，科學家們早就把目標對準了VHL的下游底物，目前治療腎透明細胞癌的標準方法就是抑制VHL的主要底物HIF。HIF是一種轉錄因子，它能激活很多腫瘤相關基因的表達，促進腫瘤的發展和轉移。

但是針對HIF的抑製劑，如血管內皮生長因子（VEGF）抑製劑等，在大多數病人中都存在抗藥性問題[3]。因而，尋找VHL蛋白新的底物，鎖定導致癌症發生的幫凶，對於腎透明細胞癌的靶向治療來說具有重要意義。

在「茫茫」細胞中尋找被VHL作用的蛋白可不是一項簡單的工作，要知道，細胞中可是有數萬種蛋白，不過這可難不倒科學家們。他們設計了一個非常巧妙的大規模篩選實驗來幫忙搜尋「真兇」。

VHL已知的主要底物HIFα，都會被事先打上一種叫羥基化（細胞中各種修飾還真多）的標籤，然後才能被VHL結合併降解。於是，推測VHL的其他底物可能也需要打這種標籤。

而各種打了標籤的底物之間會爭寵，搶著與VHL結合。如果被打標籤的HIFα與VHL結合了，那麼其他候選底物就不能結合了，這就叫做競爭性抑制，而沒被打標籤的HIFα不能抑制其他底物。

根據這個思路，他們將所有人類的cDNA文庫分成近700份，每份包含24種不同的cDNA，在大腸桿菌進行表達。隨後將文庫分別與VHL以及羥基化或非羥基化的HIF1α進行共孵育。

對比HIF1α羥基化組和非羥基化組，可以確認文庫中是否含有能與VHL結合的蛋白，也就是VHL的潛在底物。通過這種方法，他們找到了VHL蛋白新的作用蛋白ZHX2。

有意思的是，ZHX2已被報道在肝癌和霍奇金氏淋巴瘤是一個癌症抑制因子[4]。而已有報道，ZHX2同家族的其他成員與腎透明細胞癌的病理進程相關[5]，推測其可能扮演著促進腫瘤發展的角色。

於是研究人員們對腎透明細胞癌病人的腫瘤組織進行測序，發現VHL缺失的腫瘤組織中，ZHX2表達量高於正常組織，暗示其角色似乎不簡單。然後，科學家開始研究ZHX2在細胞中的功能。在VHL缺失的腎透明細胞癌細胞中敲出ZHX2的表達，發現癌細胞的增殖受到了抑制。

進一步，在小鼠模型中，ZHX2敲出的腎透明細胞癌腫瘤的生長也受到了抑制 ，如下圖所示。這表明，ZHX2是腎透明細胞癌生長所必需的，ZHX2是致癌基因的身份被做實了！

下調ZHX2表達後，腫瘤生長受到明顯抑制

抓到了導致腫瘤發生的一個兇手，那它到底是如何作案的？ZHX2蛋白在腫瘤產生的過程中到底扮演著哪樣的角色？其背後的生物學機制又是怎樣的？這是科學家所關心的問題，也是尋找新的癌症治療策略的關鍵。

在敲出ZHX2基因後，研究人員發現：抗凋亡、細胞增殖、腫瘤轉移以及代謝等多種基因的表達下調。其中核因子NF-κB的下調引起了科學家的注意，NF-κB和腫瘤的發生有著密切的關係，它能激活一些信號通路，加快細胞的增殖並促進腫瘤的生長[6] 。

進一步研究證明，ZHX2通過與NF-κB結合而激活其對下游目標基因的調控，發現有390個基因受到了ZHX2與NF-κB的共同調控，其中32基因的高表達與腎透明細胞癌患者更差的預後相關，更有18個基因的高表達是病情惡化的強烈徵兆！

這些結果表明ZHX2能激活NF-κB信號通路而促進腎透明細胞癌的發展。下圖是VHL突變的腎透明細胞癌中，因VHL蛋白失活導致腫瘤發生的分子機制[7]。

VHL突變引起腫瘤發生的分子機制

HIF2α抑製劑是治療腎透明細胞癌的常用方法，但只能在一小類癌症中發揮作用[8]。抑制ZHX2能阻礙腎癌細胞系UMRC2和UMRC6的生長，而抑制HIF2α卻做不到。

這表明ZHX2可能是一個更好的抗癌靶點。當然，要真正走向臨床，還有很長的路要走，尋找和設計合適的小分子藥物是首先需要解決的問題。

這項研究也為癌症生物學的研究帶來了新的啟發，在不同癌種中同一個基因分別發揮了抑癌和致癌的作用。這說明癌症相關因子在不同細胞間的基因組差異和功能分化是一個很有吸引力的研究方向。

編輯神叨叨

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參考文獻：

[1] Nargund, A. M., Osmanbeyoglu, H. U., Cheng, E. H., & Hsieh, J. J. (2017). SWI/SNF tumor suppressor gene PBRM1/BAF180 in human clear cell kidney cancer. Molecular and Cellular Oncology, 4(4)

[2] http://science.sciencemag.org/content/361/ 6399/290.full

[3] Escudier, B., Szczylik, C., Porta, C., & Gore, M. (2012). Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma: expert consensus. Nature Reviews Clinical Oncology, 9(6), 327-337.

[4] Yue, X., Zhang, Z., Liang, X., Gao, L., Zhang, X., Zhao, D. & Ma, C. (2012). Zinc Fingers and Homeoboxes 2 Inhibits Hepatocellular Carcinoma Cell Proliferation and Represses Expression of Cyclins A and E. Gastroenterology, 142(7).

[5] R. J. Kwon et al. (2017) Expression and prognostic significance of zinc fingers and homeoboxes family members in renal cell carcinoma. Plos One 12, e0171036.

[6] Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (March 2007). "The transcription factor nuclear factor-kappa B and cancer". Clinical Oncology. 19 (2): 154–61

[7] http://science.sciencemag.org/content/361/ 6399/226.summary

[8] Chen, W., Hill, H., Christie, A., Kim, M., Holloman, E., Paviajimenez, A. & Brugarolas, J. (2016). Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature, 539(7627), 112-117.

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本文作者 | 低溫藝術家 & Bio Talker

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