研究發現促黃體生成素調節造血幹細胞穩態
7月23日，The EMBO Journal在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周波研究組和上海交通大學鄭俊克研究組合作的題為Luteinizing hormone signaling restricts hematopoietic stem cell expansion during puberty的最新研究成果。該工作首次揭示一種青春期起始分泌的腦垂體激素——促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）在造血幹細胞（HSC）穩態維持中的重要調控功能。
與腫瘤細胞一樣，幹細胞在體內具有無限增殖的潛力；但與腫瘤細胞不同的是，各個組織的成體幹細胞數量處於嚴密的調控狀態，這被稱之為成體幹細胞的計量機制（Counting Mechanism）。這種計量機制已經在多種成體幹細胞中得到證實，然而，直至目前，機體實現這種計量機制的分子基礎仍然諱莫如深，計量機制的生物學意義更是無從知曉。如果機體擁有更多的成體幹細胞，是更健康還是不健康？
HSC 是一類能夠自我更新並具有分化成所有造血譜系細胞潛能的成體幹細胞。在不同的發育階段，HSC的功能受到嚴密調控，許多通路以細胞自主性的方式參與了這一調控過程。而近年來的研究發現，外源因子在 HSC 穩態維持中同樣起著至關重要的作用。HSC 微環境內的間充質幹細胞、內皮細胞能夠分泌包括 SCF 和 CXCL12 在內的多種細胞因子調控 HSC 穩態。這些研究結果拓展了這一領域的關鍵基礎問題——是否還存在其它外源因素調控 HSC 功能？
不同於造血微環境內 SCF、CXCL12 信號，促黃體生成素並非來源於 HSC 附近的「近水樓台」。這一系統性激素由遠端的腦垂體分泌。作為性激素的上游分子，促黃體生成素的「本職工作」是參與調控雌雄生殖系統的成熟。而周波/鄭俊克組的工作則闡述了促黃體生成素的另一全新功能——調節青春期小鼠骨髓 HSC 穩態。他們的研究顯示，出生後，小鼠骨髓內 HSC 進入高速擴增期，而伴隨著小鼠青春期的起始，這一發育進程駛入了「剎車制動」階段，HSC 的數量開始逐步達到穩定。在這一階段內，骨髓 HSC 表面促黃體生成素受體（Luteinizing hormone receptor, Lhcgr）的表達量也呈現了顯著性增長。通過免疫熒光、流式細胞分析等多種實驗手段，他們進一步發現促黃體生成素受體直接表達於 HSC ，且在 HSC 群內高度富集。基於這些早期發現，他們利用Lhcgr敲除小鼠模型進行了下游相關表型分析，實驗結果顯示，LH 信號的阻斷將導致成年小鼠骨髓內 HSC 過度擴增，外周血白細胞異常增多。這一證據直接證明LH信號在調控 HSC 功能過程中發揮著關鍵作用。此外，他們還在 MLL-AF9 誘導的急性髓系白血病模型中發現Lhcgr敲除將加速白血病發病速度。
在早期的研究報道中，科學家已經發現了包括雌雄激素在內的多種性激素能夠調節造血系統穩態。然而，後續的研究結果顯示，骨髓 HSC 並不表達孕激素或雄性激素受體，同時雌激素受體Esr1的敲除對 HSC 的自我更新並沒有產生直接影響。這些結果提示以往發現的性激素對 HSC 的調控功能僅僅只是一種間接作用。而在周波及其合作課題組的工作中，他們不僅利用Lhcgr敲除小鼠直接驗證了 LH 信號的調控作用，還基於性腺摘除、HSC 移植等方法證明了 LH 信號的調控功能既不依賴於下游性激素，也非通過作用於幹細胞微環境進行，完整地論證了 LH 信號通過 HSC 這一直接靶標發揮相應的調控作用。
總之，周波/鄭俊克課題組的這項工作首次提出了一種 HSC 的計量機制——腦垂體通過分泌 LH 讓 HSC 的數量在青春期實現穩態。一旦 HSC 的 LH 信號感應受阻，骨髓內 HSC 會在青春期繼續擴增，最終導致骨髓過度造血和白細胞增多症（Leukocytosis），與此相伴隨的是，白血病進程的加速。因此，該文也首次揭示了幹細胞計量機制生理學意義：維持正常造血和抑制白血病進展。
碩士二年級學生彭義是論文的第一作者，喻華和郝曉鑫是共同第一作者。周波、鄭俊克是該項工作的共同通訊作者。該工作得到了中科院戰略先導項目、科技部幹細胞及轉化研究重點研究計劃和國家自然科學基金委的經費支持。
研究發現促黃體生成素調節造血幹細胞穩態
來源：中國科學院上海生命科學研究院
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