NBT：重裝上陣，干翻實體瘤！科學家開發攜帶PD-1抗體的「裝甲」CAR-T細胞，給實體瘤一記重拳｜科學大發現

如果要說近年來癌症治療領域最爆炸的進展，那必須是免疫治療的出現；如果在免疫治療裡面再挑大個兒，則絕對不能錯過CAR-T和免疫檢查點抑製劑。

可是這兩種治療方法也並非完美，在臨床上應用還有諸多限制。比如，CAR-T在治療血液癌症上已經拿下一城，但是在抗擊實體瘤方面還有待探索[1]；而免疫檢查點抑製劑能夠切實提高免疫系統的功能，在治療實體瘤上頗有成效，不過它們也會帶來比較嚴重的免疫相關副作用[2-4]。

「怎麼能夠讓CAR-T更好？」「我們決定將兩種治療方式結合起來。」

說出這句話的紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）研究者、CAR-T療法領域先驅Renier Brentjens攜團隊，將最新研究成果發表在了《自然生物技術》上。研究者們成功令二代CAR-T細胞分泌PD-1抗體單鏈可變片段（scFv），同時提高自身和腫瘤環境中T細胞的抗癌活性，對腫瘤的治療效果等同、甚至比CAR-T+PD-1抗體的治療效果更好！[5]

而且這些scFv分泌範圍局限在腫瘤附近，基本不會進入血液循環，在令CAR-T細胞抗癌活性更高、存續更久的同時，保證了較低的副作用。

名副其實的裝甲CAR-T！

通訊作者Renier Brentjens

想要結合CAR-T和免疫檢查點抑製劑可沒有那麼容易，了解CAR-T的人都清楚，往細胞上多添一個額外的蛋白質是多麼困難的事情，直接懟一個PD-1抗體上去顯然不現實。

於是研究者選擇了PD-1抗體可變區的一個片段（scFv），它就像一個迷你PD-1抗體，也能夠很好地結合PD-1，避免癌細胞逃過T細胞的免疫監視。

重組CAR結構

裝甲CAR-T分泌的scFv能夠很好地結合PD-1

有了合適的思路，研究者首先嘗試構築小鼠用的裝甲CAR-T。他們選擇了CD19、MUC16兩種癌症特異性抗原，前者常出現於部分血液癌症中，後者則是卵巢癌和胰腺癌的標誌；結合小鼠CD28和CD3zeta，成功製造了兩種CAR-T細胞，19m28mZ和4H11m28mZ，並給它們加上了挑選出的scFv——RMP1-14。

研究者在小鼠卵巢癌轉移模型中嘗試了這兩種裝甲CAR-T細胞，並且同時對照了普通CAR-T+直接注射scFv的組合療法。顯然，裝甲CAR-T的治療效果比單獨使用普通CAR-T要更好，和CAR-T+scFv效果類似！

裝甲CAR-T治療小鼠存活更長

裝甲CAR-T可不只有強大這一個賣點。研究者們檢查了小鼠的體內，發現在腫瘤接種120天的時候，依舊能夠檢測到相應的裝甲CAR-T細胞，可謂是超長待機了！

另一方面，從免疫檢查點抑制中獲益變強的可不只有裝甲CAR-T，腫瘤微環境中的普通T細胞也受到「鼓舞」，表達的CD80、CD107α、IFN-γ、顆粒酶B等與抗癌活性相關的細胞因子也都有所上升。

普通T細胞也獲得了更強的殺傷力

在小鼠免疫系統中獲得了初步的成功，研究者們又篩選了人源的PD-1抗體片段，最後確定了實驗中表現得最穩定的E27片段，成功構建了人源的裝甲CAR-T。

人源化裝甲CAR-T的表現與小鼠裝甲CAR-T保持了一致，能夠有效抑制PD-1，而且在與癌細胞共培養的過程中，還表現出了比普通CAR-T更好的增殖能力。

人源化裝甲CAR-T也能夠很好地結合PD-1

比普通CAR-T增殖能力更強

那趕緊在小鼠體內測試一下裝甲CAR-T的真正威力吧！

在淋巴瘤和卵巢癌兩種小鼠模型中，人源裝甲CAR-T均表現出了比普通CAR-T更好的療效，小鼠的存活期大大延長了！

淋巴瘤模型

卵巢癌模型

而且更令研究者驚喜的是，裝甲CAR-T比普通CAR-T+PD-1抗體表現出了更好的療效！

療效優於CAR-T+PD-1抗體的組合

除此之外，研究者還檢測了小鼠體內的PD-1抗體和scFv的去向。

通過熒光成像，可以清楚看到，PD-1抗體注射到小鼠體內之後很快便擴散到全身，而scFv因為是CAR-T分泌，相對來說範圍更加精準，基本保持在腫瘤之內，研究者也沒有在小鼠血清中檢測到scFv，說明它們很少或者根本沒有進入血液循環。

這意味著抑制免疫檢查點帶來的全身的副作用將會大大減少。

可見scFv基本局限在腫瘤內

Brentjens教授認為，這種方法可以為CAR-T提供新的平台，「我們可以建立分泌不同分子的CAR-T，根據患者的需求量身定製。」[6]

確實，免疫檢查點除了PD-1還有CTLA-4，甚至LAG-3、TIM-3，這些都是未來可能被添加到CAR-T上的新武器。

目前研究者們正在設計臨床試驗，希望這些披上了厚厚裝甲的CAR-T，能夠狠狠碾過癌細胞！

編輯神叨叨

日常吹MSKCC~什麼，你吹賓大？來來來，看看Medical Trend里，到底誰牛逼~

參考資料：

[1]Jackson, H.J., Rafiq, S. & Brentjens, R.J. Driving CAR T-cells forward. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 370–383 (2016).

[2] Brahmer, J.R. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2455–2465 (2012).

[3]Powles, T. et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 515, 558–562 (2014).

[4]Topalian, S.L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).

[5]https://www.nature.com/articles/nbt.4195

[6]https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

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本文作者 | 代絲雨

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