【日本iPS細胞研究報告(七)】京都大學篇：啟動帕金森症臨床治療試驗

「千呼萬喚始出來，猶抱琵琶半遮面。」

自京都大學山中伸彌教授發現iPS細胞以來，歷經足足十年基礎研究，不同應用的iPS細胞終於走出實驗室，陸續進入臨床，逐步走進大眾視野。近日，日本各大主流媒體爭相報道京都大學利用iPS細胞治療帕金森綜合症臨床試驗於8月1日正式啟動的消息(圖1)。

圖1 2018年7月30日京都大學高橋淳教授(左)等在iPS細胞治療帕金森病臨床試驗啟動記者見面會現場 （來自《日本經濟新聞》）

本次由京都大學iPS細胞研究所腦神經外科高橋淳教授等研究者發起的臨床試驗，是世界上首次將人源iPS細胞培育出神經細胞然後移植到帕金森綜合症患者的大腦以達到治癒目的(圖2)。該試驗計劃已經通過學校內部以及日本醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA)的審核。帕金森綜合症，是繼眼疾和心臟病之後，日本iPS細胞研究團隊正式宣戰進軍臨床的第三大疾病領域。

圖2 iPS細胞培育的神經細胞移植到患者大腦 (來自京大官網)

此前，理化學研究所多細胞系統形成研究中心的高橋政代等研究團隊，將iPS細胞誘導分化培育成視網膜色素上皮細胞。2017年3月到10月期間，在神戶市立醫療中心中央市民醫院和大阪大學醫院，將分化後的細胞順利移植給5名滲出性(新生血管性)年齡相關性黃斑變性(Age-related Macular Degeneration, AMD)眼疾的患者，目前仍在試驗計劃中的術後一年臨床觀察期內(圖3)。該臨床研究部分成果已發表在2017年的《The New England Journal of Medicine》上。

圖3 iPS細胞治療年齡相關性黃斑變性眼病的示意圖 (來自理研新聞稿)

之前另一個用iPS細胞培育的組織來進行再生醫療移植的臨床試驗，是由大阪大學澤芳樹教授主導的採用iPS細胞誘導培育成 「心肌片」 來治療缺血性心臟病。厚生勞動省專家委員會在2018年5月16日評議通過臨床計劃申請。

此次臨床試驗的目標疾病為帕金森綜合症(Parkinson"s disease，PD)，又稱巴金森、帕金森氏症、原發性帕金森症候群、運動減弱僵直症候群、震顫麻痹症候群等，是一種慢性中樞神經系統退化病。《黃帝內經·素問》中曾描述了帕金森的典型癥狀 「夫五臟者，身之強也...」，當時歸到骨科。1817年，英國醫生詹姆士·帕金森在其論文《An Essay on the Shaking Palsy》中記錄了六個震顫麻痹症的病例，並詳細描述了震顫、肌強直、運動功能減退和步態異常等典型癥狀。

帕金森症全球約有700萬患者，日本全國約在15-20萬左右。通常發生在60歲以上的老人，若在50歲以下發病則稱為早發性帕金森氏症，拳王穆罕默德·阿里即在青年期發病。患者黑質、紋狀體多巴胺神經元發生退行性改變，神經細胞減少造成分泌的神經遞質多巴胺不足。目前帕金森氏症主要是通過補充多巴胺藥物，或者通過外科手術腦內包埋電極，但都只能暫時緩解癥狀，不能根治。

研究團隊將與患者免疫型相近的異體iPS細胞誘導分化為多巴胺神經祖細胞，配合低量免疫抑製劑，通過定位腦手術將大約500萬個分化的細胞移植到患者大腦紋狀體左右兩側皮質部分(圖4)。此前研究團隊已經在食蟹猴身上做了靈長類動物實驗，驗證了多巴胺出現了實際性增加，並且經過兩年多觀察，確保沒有誘發腫瘤等安全性問題。

圖4 iPS細胞治療帕金森示意圖 (來自《朝日新聞》)

本次臨床試驗計劃招募7名患者，第一例從京大醫院現有患者中篩選，剩餘6人面向全國招募(圖5)。除了患者自己負擔到京大醫院的交通費外，檢查費用以及現用藥物等適用正常國民保險，手術等相關費用由臨床研究經費負擔。術後臨床觀察期為兩年，手術前後住院約1個月左右。iPS細胞研究所網站公布了患者招募詳情和臨床試驗具體實施細節。

圖5 iPS細胞治療帕金森臨床試驗患者招募表格 (《產經新聞》)

除了上述眼疾、心臟病和帕金森氏症外，來自慶應大學、京都大學的iPS細胞研究團隊分別針對脊髓損傷和血小板製備的臨床研究計劃也在積極推進之中。

供稿 宋傑
編輯修改 客觀日本編輯部

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