PLoS Pathog：首次揭示奧羅普切病毒在人細胞中的複製機制

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人們對來自病毒科Peribunyaviridae的病毒複製機制知之甚少。從公共衛生的角度來看，它們是重要的病原體。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，僅奧羅普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而導致出血熱的拉克羅斯腦炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亞剛果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地區流行。此外，這個病毒科的其他一些成員在牛群中引發疾病。

圖片來自PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1007047。

奧羅普切病毒感染的癥狀類似於登革熱病毒感染引起的登革熱，主要包括關節疼痛、關節痛、眼後疼痛和高燒。與登革熱不同之處在於，在大約一半的奧羅普切病毒感染病例中，這種疾病在癥狀改善之後複發。

奧羅普切病毒是由一種被稱作Culicoides paraenses的蠓科小蠅傳播的。據估計，在巴西亞馬遜地區的村莊和城鎮爆發了50萬例病例，但是這種病毒也已出現在該國的其他地區。專家們認為它是一種新出現的病毒。

這種疾病肯定被低估了，這是因為它經常與其他的蟲媒病毒混淆在一起。此外，體外實驗已表明奧羅普切病毒能夠感染小鼠和倉鼠中的神經元。令人擔憂的是，科學家們並不知道從長遠來看，這種病毒感染是否會對神經系統造成損傷和造成多大的損傷。這種病毒似乎能夠感染多種類型的細胞。換言之，它成功地與位於人細胞表面上的不同受體相互作用。但是，迄今為止，人們並不知道這些受體的身份。

在一項新的研究中，為了研究奧羅普切病毒在人細胞中的複製機制，來自巴西聖保羅大學和德國圖賓根大學醫院的研究人員利用源自人宮頸癌細胞的HeLa細胞在體外開展實驗。一旦這些細胞被奧羅普切病毒感染，這種病毒就開始產生招募宿主ESCRT蛋白複合物到高爾基體外膜上的蛋白。ESCRT蛋白複合物隨後推壓高爾基體外膜，導致它破裂，從而攜帶著病毒基因組進入高爾基體中。因此，這種病毒在高爾基體內複製。隨後可能發生的情況是在一段時間後，發生變化的充滿著病毒的高爾基體與細胞膜融合，從而將這些病毒釋放到胞外基質中。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為「ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments」。論文通信作者為聖保羅大學的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。

已知其他的病毒也會招募ESCRT蛋白複合物用於複製。比如，作為導致艾滋病的病原體，HIV利用ESCRT蛋白複合物跨過將胞外基質和胞內基質分隔開的細胞膜。然而，在這項新的研究中，這些研究人員首次發現奧羅普切病毒通過招募ESCRT蛋白複合物侵入高爾基體中進行複製的新機制。

高爾基體是由一系列堆疊在一起的膜和囊泡組成的，它的主要功能是加工、儲存和分送核糖體中產生的蛋白。daSilva說，「我們並不確切地知道對高爾基體的劫持是如何影響宿主細胞的，但是HeLa細胞在遭受感染大約36小時後死亡。」

在之前的一項研究中，Arruda及其團隊證實奧羅普切病毒產生一種被稱作NSs的蛋白，這種蛋白誘導宿主細胞凋亡。Arruda說，「這種蛋白不是這種病毒結構的一部分，而且我們不知道通過細胞凋亡殺死宿主細胞如何有益於這種病毒，但它可能是一種防禦機制的結果。分離出的NSs蛋白能夠導致細胞凋亡，比如，它可能被用來殺死腫瘤細胞。」

潛在靶標

在這項新的研究中，這些研究人員在實驗室中對HeLa細胞進行基因操縱，使得它們不再表達一種重要的被稱作Tsg101的ESCRT蛋白。為此做到這一點，他們採用了RNA干擾技術，即一種通過導入短RNA序列到細胞中來阻斷基因表達的方法。

daSilva說，「這種干預使得HeLa細胞更強有力地抵抗奧羅普切病毒感染。它們需要更長的時間才能死亡，而且具有更少的病毒載量。已存在抑制Tsg101的實驗性藥物，而且我們如今要測試它們抵抗奧羅普切病毒感染的能力。」他補充道，鑒於Tsg101在人細胞的正常功能中起著關鍵的作用，因此可能無法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的藥物來治療患者。畢竟，不良副作用的風險可能是相當大的。

這些研究人員計劃確定奧羅普切病毒產生哪些蛋白來招募ESCRT複合物。daSilva說，「它們可能也是值得探究的阻止這種感染的潛在靶標。」

原始出處：

Natalia S. Barbosa, Leila R. Mendon?a, Marcos V. S. Dias et al. ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments. PLoS Pathogens, Published: 03 May 2018, doi:10.1371/journal.ppat.1007047.

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