超聲內鏡在自身免疫性胰腺炎診斷中的應用

超聲內鏡（EUS）雖然屬於影像學檢查的一種，但是尚未納入自身免疫性胰腺炎（AIP) 的診斷標準。隨著研究的深入，EUS在AIP的診斷價值越來越明顯，尤其是EUS引導的穿刺活組織檢查可以微創精準地取得組織學標本，對於明確病理診斷具有獨特的優勢。在國際共識診斷標準（ICDC）或日本、韓國、亞太、美國、德國的診斷標準中均提到必要時行EUS活組織檢查以獲得更多支持診斷的依據。本文主要就EUS在AIP的診斷方面進行綜述和評價。

1. AIP的分型

AIP分為2型，即1型和2型。1型AIP又稱為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（LPSP），是IgG4相關性疾病的一部分。2型AIP又稱為原發性胰管中心性胰腺炎(IDCP)，病理上呈粒細胞上皮樣病變。在全球範圍內，1型AIP更為常見，主要分布在東亞國家。

2. AIP的診斷

ICDC整合了5條診斷標準：

（1）胰腺實質和胰管的影像學特點；

（2）血清學標誌；

（3）其他臟器受累；

（4）胰腺組織病理學；

（5）對激素治療敏感。

經典的橫斷面影像特徵是胰腺實質瀰漫性增大伴延遲增強或胰腺邊緣增強，偶爾可以表現為局灶性或節段性增大伴延遲增強或低密度佔位。磁共振胰膽管水成像或經內鏡逆行胰膽管造影顯示的胰管較長或多節段的狹窄且不伴上游胰管擴張。血清IgG4是1型AIP的最佳的診斷標誌物，在80%的病例中升高，也是唯一被ICDC採用的血清學指標］。血清IgG4＞2倍正常值上限時為陽性，但是1~2倍之間也被認為是2類水平的證據。IgG4在Meta分析中顯示敏感度和特異度分別為75%和94%。

胰腺外器官受累包括：膽管狹窄（類似於原發性硬化性膽管炎），腮腺和淚腺受累（類似於乾燥綜合症），縱隔淋巴結腫大，腹膜後纖維化和腎小管間質性腎炎。除了淋巴結和腎臟受累，對胰腺外器官行活組織檢查可以發現典型的三聯征即「淋巴漿細胞浸潤、細紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎」，當然也會出現IgG4陽性的漿細胞。

對於1型AIP，胰腺活組織檢查並不是必需的，如果其他方面的表現典型就足以診斷。組織學診斷的標準是三聯征里至少滿足一條且IgG4陽性漿細胞增加。對於激素治療敏感是指激素治療2周複查影像學可見明顯的胰腺和胰腺外臟器的緩解。激素診斷性治療要慎重，以免耽誤其他常見病比如胰腺癌的治療，只有排除了胰腺癌並且影像學表現典型才能進行激素診斷性治療。

ICDC中的2型AIP診斷標準與1型類似，不同之處在於：

（1）缺乏血清學標誌和其他臟器受累；

（2）要求活組織檢查病理證實；

（3）具有與1型AIP不同的組織學表現。

雖然與1型AIP有重疊，但是2型AIP很少見席紋樣纖維化和阻塞性靜脈炎，而更多的是中性粒細胞浸潤導管上皮形成的粒細胞上皮樣病變。當然，中性粒細胞也可以出現在腺泡的周圍。2型AIP很少見組織學IgG4陽性，即不能達到每個高倍鏡下超過10個IgG4陽性漿細胞。

AIP的診斷根據可靠性分為2級。2級的診斷標準要比1級寬鬆，因此可靠性也弱於1級。

3. AIP的EUS表現

胰腺的EUS表現

EUS下AIP沒有特徵性的表現，甚至無任何異常。典型的EUS表現為瀰漫性胰腺實質體積增大，胰腺實質常呈低回聲或伴有斑片狀或者混雜回聲。EUS可以表現為局灶孤立的低回聲病灶，通常在胰頭部，也可以侵犯胰管，使胰管壁增厚，上游胰管擴張，或影響胰腺周圍血管，或出現胰腺周圍淋巴結增大。這些表現與胰腺癌相似，需要注意鑒別。當出現胰腺瀰漫性增大，胰腺實質呈均一的低回聲，膽管壁低回聲增厚，胰腺周圍低回聲邊緣增強時，提示AIP而非胰腺癌。如果只是胰腺局灶性增大則提示胰腺癌。

AIP的EUS可以表現為點狀、斑片狀、條帶狀高回聲，類似於慢性胰腺炎，需要與其鑒別。Hoki等比較了名古屋愛知癌症中心的25例AIP和30例慢性胰腺炎的EUS表現，認為瀰漫性低回聲區、瀰漫性增大、膽管壁增厚和胰周低回聲帶是AIP的常見表現。Kubota等分析9例早期AIP和10例晚期AIP，認為胰腺實質的分葉樣回聲和胰管高回聲改變是早期AIP的表現，這些表現在進展期AIP時會消失。有研究提示，雖然經過激素治療胰腺實質增大，胰周低回聲邊緣可以緩解，但是點片狀或條帶狀高回聲影不會消失。

膽管的EUS表現

胰腺毗鄰的膽管是AIP最常受累的器官，因此對膽管的評估對AIP的診斷具有重要的意義。

Koyama等回顧性分析37例AIP的EUS表現，認為AIP累及膽管主要表現為肝外膽管和膽囊壁的增厚。膽管壁增厚可以表現為2種類型：一種是膽管壁呈高-低-高3層的回聲增厚，約佔64.3%；第二種是整個膽管壁呈實性低回聲改變，只剩下一條細窄的管腔，約佔35.7%。但是膽管的走形是規則的，而不像惡性病灶導致的膽管擴張伴扭曲，膽管壁是回聲均一的增厚，膽管內壁和外緣都是光滑的。膽管壁的侵犯和狹窄通常是長段的或者節段的，往往累及膽囊管和膽囊。而串珠樣擴張或短節段狹窄，伴近端膽管囊樣擴張或伴胰管擴張均提示惡性狹窄。當然這些表現都不是絕對的，需要結合發病時間、治療情況以及是否放置膽管支架等因素綜合考量。

膽管內超聲表現

膽管內超聲，屬於小探頭EUS的一種，採用高頻的超聲探頭在膽總管內對膽總管周圍行超聲探查，對膽管壁有更高的解析度。

Kubota等總結了6例AIP、10例硬化性膽管炎和12例肝門部膽管癌的膽管內超聲表現，發現AIP累及膽管的表現如下：

（1）膽管壁全層增厚；

（2）膽總管壁增厚＞3 mm；

（3）膽管壁呈均勻性增厚；

（4）膽管壁外未見新生物；

（5）膽管壁呈胰腺的「鹽和胡椒樣」回聲。

4. EUS圖像增強技術在AIP中的應用

由於AIP在EUS聲像方面沒有特徵性改變，圖像增強技術應運而生，但是目前尚處於實驗階段，不能常規用於臨床。

EUS彈性成像技術

可以通過壓迫目標區域檢測變應率來鑒別組織的硬度。Dietrich等檢測了5例AIP，發現AIP呈均一的藍色腫塊，從而認為組織較硬，區別於胰腺實質在胰腺癌或正常胰腺中呈現的綠色（提示中等硬度）。當然該研究例數太少，說服力不強。

EUS增強超聲

通過靜脈注射造影劑，在目標區域產生超聲可見的微泡從而顯示其血管模式的技術。

Hocke等對10例AIP患者採用聲諾維進行雙屏多普勒增強造影模式比較，發現AIP較周圍正常胰腺實質呈富血供模式，這有別於胰腺癌較周圍胰腺乏血供的表現。Kobayashi等採用EUS超聲造影Eflow模式下比較11例AIP與11例胰腺癌的聲像圖，發現80%的AIP病例存在樹枝狀血管網，而胰腺癌則沒有，認為樹枝狀血管是AIP的特徵性表現。

諧波超聲

造影EUS利用造影顯示精細的諧波模式，可以降低聲像的偽影，比如溢出和氣泡產生的多普勒。

Imazu等對比了8例AIP和22例胰腺癌諧波超聲造影EUS，發現AIP的造影劑攝取和分布呈等增強並均一回聲，而胰腺癌呈低增強攝取和混雜回聲分布。此外，區分AIP和胰腺癌的最佳最大強度增益值是12.5，在受試者工作特徵曲線取得100%的敏感度和特異度。Matsubara等分析了14例AIP、48例胰腺癌和13例腫塊型胰腺炎超聲造影的時間強度曲線，認為AIP表現為注射造影劑在血管期回聲較胰腺癌具有更高回聲而實質期呈均一回聲，後期衰減較慢。這個模式與胰腺神經內分泌腫瘤也不相同，與腫塊性胰腺炎相似。

計算機輔助技術

採用計算機演算法自動分析EUS的圖像來區分慢性胰腺炎和AIP, 筆者嘗試收集了81例AIP和100例慢性胰腺炎的EUS圖像，在感興趣區的組織紋理的115個參數中篩選出14個參數進行鑒別，其正確率89.3%，敏感度84.1%，特異度92.5%，陽性預測值91.6%，陰性預測值88.0%。該人工智慧技術取得很好的效果，因此未來有希望整合進入EUS圖像系統。

這些新技術目前研究的病例數太少，需要進一步的小樣本研究來證實以上結論，從而更好的指導臨床診斷。

5. EUS引導的組織獲取

EUS引導下細針穿刺活組織檢查(EUS-FNA)

EUS不僅能獲得良好的聲像顯示胰腺，而且可以引導活組織檢查，以明確病理學診斷，這是EUS診斷AIP獨有的優勢。

根據ICDC的診斷標準，2型AIP沒有血清學陽性的特點，因此穿刺活組織檢查在2型AIP尤其重要。通常22 G穿刺針獲得的標本較小，常僅能用於細胞學診斷，由於缺乏組織學結構而不能用於診斷AIP。多數病理科醫師認為僅僅依靠細胞學診斷AIP證據不足，仍需要根據組織學結構進行判斷。在診斷AIP的病理學標準里只有1條是通過細胞學評估的，就是IgG4陽性的漿細胞。雖然有報道認為可以通過EUS-FNA的標本診斷AIP，但是目前報道的結果仍不一致。

Imai等對18例AIP利用22 G穿刺針行EUS-FNA，雖然獲得的組織條能夠進行組織學評估，但是不能達到AIP的組織學診斷標準。日本Kanno等對25例AIP進行了單中心回顧性研究，採用22 G穿刺針行胰腺活組織檢查，結果顯示80%的病例按照ICDC的標準可以進行組織學診斷AIP，因此認為AIP的EUS-FNA是有用的；但隨後一項前瞻性多中心更大樣本的研究收集了78例疑診AIP的病例，採用22 G穿刺針進行胰腺活組織檢查，45例(57.7%)可以診斷AIP，較之前的研究有效率明顯下降，因此認為22 G穿刺針對診斷AIP只具有一定的作用。同年，Morishima等在前瞻性多中心研究中用標準的22 G穿刺針對50例疑診AIP的病例行EUS-FNA，其中45例最終診斷AIP，只有8例 (16%)對診斷有幫助，因此認為常規22 G穿刺針的EUS-FNA對AIP的診斷不足以指導臨床診斷。

對於更粗的常規19 G穿刺針，Iwashita等對44例AIP行胰腺活組織檢查，其中19例(43%)取得AIP組織學診斷，由此19 G穿刺針雖然對臨床表現不典型的病例有幫助但是診斷能力不盡人意。

儘管可以通過EUS-FNA的陰性結果排除胰腺癌而不是診斷AIP，但是對於EUS-FNA 10%~40%的假陰性率而言，顯然不能依靠EUS-FNA排除胰腺癌。

EUS引導的Tru-Cut針活組織檢查(EUS TCB)

為彌補EUS-FNA取得標本較小的不足，可以取得組織學結構的標本的大口徑活檢針也在研究中。EUS TCB即安全又能取得足夠的組織學標本，無需開腹活組織檢查即可指導治療。19 G EUS TCB活檢針具有一個存留標本的槽和覆蓋其上的鞘以獲取組織條。

Suda等和Yadav等的研究顯示EUS TCB取得的標本夠大，足以保留組織學結構用於鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌。梅奧醫院利用EUS TCB評估48例AIP的診斷價值。EUS TCB取得的標本經組織學檢查診斷出35例（73%），而血清學IgG4僅診斷出23%的病例。未能診斷的13例中最終診斷為慢性胰腺炎的有8例，未能獲得組織條的3例，獲得組織條但是不足以診斷的2例。

因此EUS TCB的診斷能力較標準穿刺針更好。儘管TCB的針較為粗硬，但其併發症很輕微，沒有病例需要住院或治療性介入。

其他的EUS穿刺針

EUS TCB因為針體太硬以及在內鏡頭端處於彎曲狀態時穿刺針不能彈射出去而未得到廣泛的臨床應用，學者們在積極研發其他EUS活檢針，包括帶凹槽和倒鉤的Procore針、叉狀的Sharkcore針、三棱尖頭的Acqire針，能夠安全有效的獲得更多的胰腺組織。

Bhattacharya等和Detlefsen等分別報道了2例用叉狀的Sharkcore針成功完成AIP的活組織檢查。

此外，Nakai等報道的EUS引導的經EUS穿刺針活組織檢查也是一項有希望取得組織學診斷的方法，該方法採用0.75 mm的活檢鉗經19 G的EUS穿刺針的針管進入病灶行活組織檢查。但是目前上述穿刺針的研究目標不是AIP，因此尚無針對AIP的確切數據。胰腺活組織檢查的方法需要更多的研究來明確其獲取AIP胰腺組織的能力。

隨著對AIP認識和診斷的深入，AIP的診斷標準必將進一步更新。目前，雖然單純EUS不是AIP的診斷手段之一，但是EUS在這方面的潛力很明顯。更重要的是，隨著新型EUS專用穿刺針臨床應用的增加，能夠安全獲得胰腺組織的能力將使得EUS成為確認組織學AIP的重要工具。

引證本文：王雷， 鄒多武， 李兆申. 超聲內鏡在自身免疫性胰腺炎診斷中的應用［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(8): 1609-1613.

作者：王雷，鄒多武，李兆申 第二軍醫大學長海醫院

來源：臨床肝膽病雜誌

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