伽瑪刀治療頸靜脈孔區副神經節瘤的長期腫瘤控制

《Journal of Neurosurgery》2018年4月13日在線發表美國Mayo Clinc的Patel NS,Carlson ML,Pollock BE等撰寫的《利用3D體積分段的立體定向放射外科治療頸靜脈孔區副神經節瘤的長期腫瘤控制Long-term tumor control following stereotactic radiosurgery forjugular paraganglioma using 3D volumetric segmentation》（DOI: 10.3171/2017.10.JNS17764）。

由於潛在發生不可逆的後組顱神經損傷的可能性，頸靜脈孔區副神經節瘤（JP）手術全切除的併發症率通常難以被接受。。從1990年開始，作者所在的醫療機構已開展立體定向放射外科（SRS）治療JP和其他良性顱內腫瘤。由於頸靜脈孔區副神經節瘤（JP）形狀不規則且增長模式隱匿（insinuating growth pattern），常規的評估腫瘤進展所使用的線性測量或橢圓近似的方式是不精確的。這項研究的目的是通過對連續MRI圖像數據進行逐層（slice-by-slice）三維體積分段分析來評估患者的長期腫瘤控制。

回顧分析從1990年到2017年單中心的作為三級學術轉診中心所收治的患者的放射影像學資料和臨床病史。按連續MRI圖像數據中連續的腫瘤橫截面（腫瘤分段tumor segmentation）進行體積分析。腫瘤進展是指在影像隨訪期間內腫瘤體積增大≧15%。分析針對的主要治療結果包括影像和臨床上的無進展生存。次要的結果包括新出現的或加重的顱神經功能障礙。

過去的27年里，在作者的醫療機構中，共有85名JP患者接受了伽瑪刀放射外科（GKRS）治療。60名患者曾接受過其他治療pretreatment，治療後通過連續對比增強的MRI隨訪進行體積分析。總共有214套腫瘤分段的MR圖像以逐層的方式被分析，計算整個腫瘤體積。中位數隨訪期為66個月（範圍7-202個月）。在治療後5年，腫瘤無進展生存率為98%。GKRS治療後的10年里，有3例腫瘤出現進展。

在放射外科治療後的5 年、10年和15年的評估得到的影像無進展生產率分別為98%（95%置信區間CI;94%-100%，n=34）、94%（95%CI85%-100%;n=16）和74%(95% CI 56% -98%;n = 6)。1例腫瘤進展的患者需要接受外放射治療，是唯一的出現臨床進展的病例。2例患者（3%）先前沒有後組顱神經功能障礙的患者在放射外科治療後新出現病灶同側聲帶麻痹。

放射外科治療頸靜脈孔區副神經節瘤（JP）作為主要的、聯合的治療手段，或腫瘤複發後的處理方法，能達到很好的長期的腫瘤控制，而沒有新出現的或加重的顱神經功能障礙的高風險。長期隨訪，（即：在SRS治療超過10年之後）是至關重要的，因為存在晚期放射影像上進展的可能性。因為沒有任何患者因晚期進展需要挽救性治療，該類腫瘤生長速度的臨床意義還有待確定。

頸靜脈孔區副神經節瘤（JPs），也常被稱作頸靜脈球瘤，從頸靜脈孔區的頸靜脈球（jugular bulb）上表面的副神經節起源。組織學上屬良性腫瘤通常在顳骨中無痛性（indolent）生長，會浸潤到面神經和/或後組顱神經（CNs），岩骨部頸動脈管（petrous carotid canal）和/或頸動脈，耳軟骨囊（otic capsule），和後顱窩。早期癥狀可能很輕微，出現搏動性耳鳴（pulsatile tinnitus）或傳導性耳聾。隨著腫瘤進展，出現吞咽困難（dysphagia）、聲音嘶啞dysphonia和舌肌萎縮（tongue weakness）等後組顱神經癥狀。另外，病人可能會進展出現頭痛，共濟失調，或因靜脈竇血栓照成顱內壓升高而嘔吐，或很罕見地出現阻礙性腦積水。多達10%的JPs可能是家族性的，呈帶父系基因組印記的常染色體顯性遺傳模式（inherited in an autosomal dominantpattern with paternal genomic imprinting）。所有的JPs都是血管豐富的緊鄰頸靜脈孔區神經部（the pars nervosa of the jugular foramen）。手術全切除（GTR）會造成後組顱神經損傷的高風險，具有挑戰性。有鑒於此，微創治療模式能降低併發症率從而得到推廣。

自1960年代伽瑪刀（ElektaAB）被應用於JP和其他良性顱內腫瘤的治療。有幾個研究小組報道作為首選的治療方法或腫瘤複發後的治療方法治療JP,具有良好的腫瘤控制效果，能避免後組顱神經損傷。

本研究中所有患者都使用Leksell伽瑪刀治療（U，B，G，或Perfexion型，取決於治療年份)。治療參數報告在表格1中敘述。中位數邊緣劑量和最大劑量分別為16Gy和32Gy。中位數腫瘤體積為11.6 cm3（範圍2.0-34.2 cm3），中位數等中心點數目10個（範圍1-21 個）。當作者開始治療這類腫瘤時尚無大型單中心治療JPs的研究報道。作者使用的劑量等同於類似體積的腦膜瘤治療所使用的劑量。當作者獲得經驗並認識到良好的腫瘤控制率和最低的併發症率，作者繼續使用邊緣劑量15-16 Gy。此外,儘管治療的病灶體積相對較大，因為大多數輻射衰減發生在顱底和顱下(skull base and subcranial)的軟組織,作者對劑量處方感到滿意，通過限制重要結構如腦幹的受照劑量，限制連帶傷害。

腫瘤控制

自1990年以來，在作者的醫院共有85名JP患者接受了GKRS治療。60例患者（70.6%）有治療前後的系列MRI增強T1掃描圖像可用於分析。其餘患者（n=25，29%）在放射影像未留存電子記錄無法研究。採用GKRS作為首選治療治療患者的決定主要是依據癥狀，病人偏好，以及避免最終神經系統併發症的目標作出的。因為在被診斷時大多數腫瘤都是中等大小的，（中位數腫瘤體積=11.6 cm3），作者相信，無論是手術還是GKRS治療，即使是微小的額外增長也可以導致無法逆轉的致殘性癥狀，或者如果在治療前放任腫瘤逐漸變大，GKRS的最終風險只會增加。在先前的切除手術後，接受再次GKRS治療（n=25，42%），或觀察（n=3，5%）的病人中，，治療的指證是腫瘤繼續生長。累積和中位數隨訪時間分別為400個病人-年和66個月（範圍7-202個月)。總共有214份MRI供研究，中位數每個患者有4份MRI供分析研究。從1991年5月到2015年11月，60例接受GKRS治療的患者收集的基線特徵總結在表2中。5例患者分別在放射外科治療後的1.5，7.7，11.1，11.5和11.9年出現放射影像上的進展。對於55例沒有出現進展的患者中位數隨訪時間為5.3年（IQR，1.9-9.5年，範圍是0.6-22.3年）。估計無放射影像進展生存率(95% CI置信區間;n=仍處於危險中的數字）在放射外科治療後的5年，10年和15年分別為是98%（95%CI 94% -100%;n=34），94%（95%CI 85%-100%;n = 16),和74%（95%CI 56%-98%;n=6）（圖2）。隨著時間的推移，無法評估放射影像進展，因為只有5例病人的結果與進展相關，而至少需要10例才能進行統計學評估。相反，對5例出現進展（定義為≥15%增長）的患者的基線特徵進行總結，14例表現稍有增大（2%-13%），以及41例沒有顯示增大（表3）。圖3以圖形方式描述患者個人腫瘤體積隨時間推移的變化。

進行治療干預的決定

有35例患者接受了首選GKRS治療。35例患者中，25名（71%）選擇接受治療，以保護現有的正常的顱神經功能和避免腫瘤增長。4例患者（11%）有對側的contralateral頸動脈體瘤（carotid body tumor）或迷走神經球瘤（glomus vagale）威脅迷走神經功能，並接受GKRS避免同側迷走神經損傷。3例患者（9%）最初使用連續MRI 成像觀察中位數16個月（範圍11-66個月)治療。這3例患者呈現放射外科治療前腫瘤進展的證據。有25例患者在手術切除後接受GKRS治療。這25名患者中， 11例（44%）有記錄的放射影像上的複發，4例患者（16%）存在已知的腫瘤殘留並在後續繼續生長，1例患者（4%）有殘留腫瘤但未見繼續生長，選擇接受伽瑪刀治療以避免病情進展。，6例患者（24%）在有意識地次全腫瘤切除STR後4個月接著進行分階段的GKRS治療。之所以等待4個月的時間間隔，是為了有利於區分早期的術後反應性增強和殘留的腫瘤。在先前的切除手術後出現放射影像上複發的患者中，GKRS治療的時間是高度變化的（範圍15-206個月）。

超過10年的放射影像隨訪

有16例病人有超過10年的隨訪GKRS之後的MRI掃描檢查（中位數隨訪時間162個月)。這部分病人顯示總體人口類似的人口統計數據（中位數年齡為56.5歲;中位數腫瘤大小6970 mm3;50%接受GKRS治療的患者中曾接受過手術)。在這組病人中，有3例出現腫瘤放射影像進展，但都沒有出現臨床腫瘤進展。出現進展的患者腫瘤增大比例分別為17.8%，18.7%，和19.1%。未見出現新的有病例記錄的後組顱神經損傷或面癱。6例患者腫瘤體積縮小超過10%。4例患者在隨訪期間腫瘤體積增大或減少比例小於5%。餘下3例腫瘤出現增長不到15%;採用的研究方法一致，都尚未達到放射影像進展的標準。

家族性副神經節瘤綜合征

本研究組中有7例出現多發副神經節瘤與家族性副神經節瘤綜合征相一致。GKRS時中位數患者年齡為41歲。一例患者接受有意的次全切除手術STR以保護後組顱神經功能並接著大約4個月後接受後續的GKRS治療。其餘6例患者首選接受GKRS治療，沒有放射影像學或臨床的進展。對這部分患者的放射影像中位數隨訪時間為62個月。

顱神經損傷後改變

本研究組中的60例患者中，有2例（3%）出現迷走神經損傷後改變。1例患者最初以12 Gy的邊緣劑量治療，隨訪顯示腫瘤進展，並以邊緣劑量14 Gy再次GKRS治療。在治療後5年的隨訪中，腫瘤得到持久的控制，但患者新出現聲帶麻痹。病人由於交通限制，未在作者醫院繼續隨訪，也未行喉鏡檢查確認聲帶麻痹和具體癥狀起病時間的治療。第二例患者，喉鏡檢查證實患側聲帶麻痹，在手術後複發進行伽瑪刀治療11年後出現。其餘患者伽瑪刀治療後未見新出現的面神經損傷後面癱或舌下神經損傷癥狀。

頸內動脈ICA劑量

解剖上大多數JPs與ICA 緊密相鄰，在SRS治療JP 中頸段the cervical(C-1),岩段petrous (C-2), 和破裂孔段lacerum(C-3)會受到輻射。頸部接受中等劑量和高劑量的常規外放射治療EBRT與動脈粥樣硬化以及隨後的短暫性腦缺血發作或中風有關。加上輻射會誘導發生內皮損傷，內膜纖維化可能是腫瘤靜止的機制的概念，可能有人會認為這些病人可能面臨更大的腦血管後遺症的風險。對患者應用GammaPlan數據用於測量ICA在放射外科治療時的受照吉林昂。中位數ICA受照最大劑量為22.7 Gy（IQR20.9-25.3 Gy，範圍11.2-31.4 Gy)。幸運的是，本研究組中目前還沒有發現無癥狀或有癥狀的頸動脈狹窄的病例。

耳蝸受照劑量

60例病患者中26例（43%）有耳蝸受照劑量的數據。耳蝸體積受照中位數最高劑量為16.2 Gy（IQR 14-19.1 Gy，範圍10.1-26.7 Gy)。中位數耳蝸體積平均的受照劑量是8.9 Gy（IQR 7-8.9 Gy，範圍是4.7-15。9 Gy）。

總體腫瘤控制

在這份報告中，作者對連續的MRI圖像數據使用3D體積分析顯示可以用GKRS來達到良好的腫瘤控制結果。因為只有5例患者出現放射影像上的腫瘤進展，其中1例需要挽救性治療（即：臨床治療失敗），本研究的總體腫瘤控制率是91.7%。無進展生存率治療後5年為98%，10年為94%,。這些發現與已有的放射外科治療研究結果類似，總結在表4.中。其中9個研究報道隨訪4年以上的放射影像學隨訪結果。不包括目前的研究，在類似的隨訪時間內，3個最大的研究組中包括132、75和58例腫瘤患者，腫瘤控制率分別為93%、93.4%、和94.8%。

新出現的或加重的顱神經功能損傷

研究中只有2例患者在GKRS之後，出現新的或者加重的顱神經功能損傷。2例患者出現迷走神經（CNX)受損，表現為聲帶麻痹（vocalfold paralysis）。2例均為接受放射外科治療的複發患者身（1例先前手術1次，1例之前GKRS1次），均僅限於聲帶麻痹。

在對869名接受過手術、SRS、或者聯合治療的JP患者進行的薈萃分析中，Ivan等報告接受SRS 作為首選治療方法的患者新出現迷走神經受損的比例估計為9.7%。結合目前的數據，作者估計新出現迷走神經受損的實際發病率很低。本文作者認為，與手術相比，放射外科治療後完全聲帶麻痹的風險可以忽略不計。這個發現影響到作者的治療策略。很大比例的JPs在作者醫療機構中首選GKRS治療。也有例外，非常年輕的小體積腫瘤患者可以完全切除而無後組顱神經損傷是有可能的，或者患者有相當大的後顱窩病變和且腦幹受壓。在其他病例，中耳部分的局部腫瘤切除可以改善傳導性耳聾和搏動性耳鳴。已經開展應用再接著GRKS治療。當對大型腫瘤而後組顱神經功能正常的患者實施手術時，作者經常會有意進行次全手術切除，保留不易與後組顱神經分離的腫瘤，以保護後組顱神經功能。對術後殘留的大多數患者，作者接著手術後就進行伽瑪刀治療，而不是觀察等待。因為知道後組顱神經損傷的風險很小。

聽力的影響

研究中非常感興趣的一點是研究對JP的放射外科治療對聽力的影響。在先期首選放射外科治療組或在手術之前只有傳導性耳聾的患者組，作者正在評估耳蝸受照劑量和治療前聽力水平的聽力水平與治療結果的關係。這些數據仍在進一步分析中，將會單獨報告。

放射外科作為頸靜脈孔區副神經節瘤的首選的治療，或聯合的治療方法，或對複發的腫瘤的處置手段，能達到良好的腫瘤控制，顱神經功能損傷的風險最小化。往往在隨訪階段的後期才會出現影像學進展，應強調長期監查的重要性。然而,臨床進展需要治療干預的很罕見。這些發現支持使用先期首選SRS或輔助SRS治療，再結合功能保護的次全腫瘤切除手術。使用逐層分段測量技術進行腫瘤體積分析，對不規則的腫瘤生長能提供一種精確的量化方法。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！